一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，该方法是将５－异喹啉磺酰氯盐酸盐碱化后与高哌嗪反应，在得到法舒地尔碱后不经柱分离而直接与盐酸成盐，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，最后经过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物，本发明专利技术操作简单，而且污染小，得到的产品质量好，收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名为六氢-l-(5-磺酰基异喹 啉)-1Η-1，4-二氮杂卓。英文名Fasudil。结构式盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社研究开发的Rho-激酶抑制剂，它是一种治 疗缺血性脑病的药物，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。临床上用于治 疗脑血管痉挛(蛛网膜下出血的患者术后可能出现此病)，伴随脑血管痉挛脑的局部缺血 症等等。1995年在日本上市，2002年在中国上市。已知盐酸法舒地尔有两种不同类型的晶体，即不含结晶水的晶体(以下称作 “盐酸法舒地尔无水物”)和含结晶水的晶体(以下称作“盐酸法舒地尔水合物”)，其 中盐酸法舒地尔水合物又分为半水合物和三水合物。目前上市的为盐酸法舒地尔无水物 和半水合物。其中无水物不稳定，具有很强的引湿性，贮存很不方便，限制了其使用。 而半水合物虽然很稳定，但其制备工艺比较繁琐，如美国专利US5942505是把5-异喹啉 磺酰氯与高哌嗪反应后经酸碱处理、氯仿提取和减压浓缩得到法舒地尔，再将法舒地尔 通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿混合溶剂洗脱)提纯后与盐酸反应制得盐酸法舒地尔无水 物，再把无水物溶于水转变成三水合物，最后把三水物在40°C和75%相对湿度(RH)的 条件下干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。这样不仅操作繁琐、溶剂回收困难，而且经过 多次处理收率也比较低(以5-异喹啉磺酰氯计总收率61.8% )。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述问题，提供一种简便的制备盐酸法舒地尔半水合物的 方法。本专利技术的技术方案是将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐碱化后与高哌嗪反应，在得到法 舒地尔碱后不经柱分离而直接与盐酸成盐，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不 良溶剂析出结晶，最后经过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。其反应式如下权利要求1.，将5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应，其特 征是向反应液中直接加入盐酸，得到盐酸法舒地尔，所得溶液经过减压浓缩后加入与水 互溶的不良溶剂析出结晶，过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其中与水互溶的不良溶 剂是指醇类、低级脂肪酮、C2-6的腈类、醚类或所述溶剂的混合物。3.根据权利要求2所述的盐酸法舒地尔半水合物的制造方法，其特征是醇类选自甲 醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或它们的混合物。4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔半水合物的制造方法，其特征是低级脂肪酮是 丙酮。5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔半水合物的制造方法，其特征是C2-6的腈类是乙月青。6.根据权利要求2所述的盐酸法舒地尔半水合物的制造方法，其特征是醚类是四氢呋喃。全文摘要本专利技术公开了，该方法是将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐碱化后与高哌嗪反应，在得到法舒地尔碱后不经柱分离而直接与盐酸成盐，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，最后经过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物，本专利技术操作简单，而且污染小，得到的产品质量好，收率高。文档编号C07D401/12GK102020635SQ200910075350公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月10日 优先权日2009年9月10日专利技术者侯建平, 刘俊杰, 宋进辉, 李新, 苑洪忠, 赵凯 申请人:河北凯盛医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，将５－异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应，其特征是向反应液中直接加入盐酸，得到盐酸法舒地尔，所得溶液经过减压浓缩后加入与水互溶的不良溶剂析出结晶，过滤、干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯建平，赵凯，苑洪忠，李新，宋进辉，刘俊杰，
申请(专利权)人：河北凯盛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]