一种高纯度二羟二丁基醚及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的二羟二丁基醚的制备方法，即1,3-丁二醇经酸性阳离子树脂处理后，经减压蒸馏得到二羟二丁基醚粗品，粗品经石油醚处理和真空精馏，制得高纯度二羟二丁基醚。该工艺路线克服了使用硫酸对设备造成的腐蚀，具有反应步骤短、条件温和、操作简单、收率高以及产品纯度高等特点，是一条环境友好且易工业化的合成路线。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度二羟二丁基醚及其制备方法
本专利技术涉及二羟二丁基醚（保胆健素）的制备方法，属于化学药物合成领域。
技术介绍
二羟二丁基醚软胶囊，英文名为DihydroxydibutyletherSoftCapsules，商品名为保丹健素，是一种肝胆疾病辅助用药。由法国Laphal药厂首先研制成功并投放市场，我国已批准该药进口用于治疗肝胆疾病。该药属于胆汁分泌双向促进剂，具有利胆、消炎、解痉、护肝、降脂、排石作用，是真正高效理想的利胆剂。二羟二丁基醚（保丹健素）是一种有药理活性的混合物，它是由几种互为同分异构体的羟基醚组成。文献报道它主要含有3个异构体：4-(3-羟基丁氧基)-2-丁醇(Ⅰ)、3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)、3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)。化合物结构如下图所示：其制备方法主要有三种：（1）BE709336A报道，以1,3-丁二醇为起始物，将之溶解在二氧六环溶剂中，加入氢化钠和对甲苯磺酰氯，伯羟基选择性地进行反应，制备以（Ⅰ）为主成分的二羟二丁基醚。（2）NipponZohki制药公司，以α-甲基-γ-甲氧基丙醇为原料，通过硫酸催化双分子缩合、氢碘酸脱烷基化反应制备了以（Ⅲ）为主的二羟二丁基醚。（3）US4584321以1，3丁二醇为起始原料,通过硫酸催化双分子缩合，制备了以（Ⅱ）为主的二羟二丁基醚。上述三种方法中，第一种方法使用了昂贵且活性很强的氢化钠，成本高，安全隐患大；此外，还使用了剧毒试剂二氧六环。第二种方法使用了相对昂贵的α-甲基-γ-甲氧基丙醇为起始物和浓硫酸作为催化剂，前者造成生产成本高，后者对设备的腐蚀性强。第三种方法，虽然使用了廉价的1，3丁二醇为起始物，但仍使用了浓硫酸作为催化剂。因此，寻找原料易得，对设备腐蚀性小，安全系数高的制备二羟二丁基醚的生产工艺具有重要的意义。
技术实现思路
我国已批准保胆健素进口用于临床，但到目前为止国内还没有厂家提出仿制注册申请，其重要原因之一可能是二羟二丁基醚为多种同分异构体组成的高沸点液体混合物，获得未知杂质小于或者达到国外水平的高纯度产品有一定困难。因此开发适宜的合成路线获得高纯二羟二丁基醚，尽快实现该药的国产化，降低成本，造福广大患者，具有重要的社会意义和经济利益。本专利技术的目的是以1,3-丁二醇为起始物，将反应体系中的腐蚀性催化剂（硫酸）改为无腐蚀性催化剂，提供一种高纯度二羟二丁基醚及其制备方法。本专利技术所述高纯度二羟二丁基醚为含有4-(3-羟基丁氧基)-2-丁醇8%-20%，3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇50%-65%，3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇20%-35%，三者含量之和不低于96.0%。离子交换树脂具有可重复使用及对设备腐蚀性小的特点，实验意外发现，用适量离子交换树脂可替代浓硫酸催化完成1,3-丁二醇缩合成醚的反应，并获得高纯度的二羟二丁基醚。本专利技术所述高纯度二羟二丁基醚的制备方法是将1，3-丁二醇用酸性阳离子交换树脂处理，经减压蒸馏得到二羟二丁基醚粗品，再经石油醚洗涤和真空精馏制得。反应方程式如下：1，3-丁二醇与酸性阳离子交换树脂在适当比例下即可顺利完成反应并获得高纯度二羟二丁基醚，实验结果表明1，3-丁二醇与强酸性阳离子交换树脂的质量（克）体积（毫升）比是1：0.1～0.3。酸性阳离子交换树脂可以选用强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂，两种树脂均可完成本反应。强酸性阳离子交换树脂可选用型号是001×1、001×2、001×3、001×4、001×7、002×7、003×7、004×7、001×8、001×7×7、D072、D061、D001-CC、NKA-9、HD-8、D001、JK006、HZ016。弱酸性阳离子交换树脂可选用型号是110、D151、D152、D113、DLT-1、D155、HZD-2、HZD-5、DK110、JK110、HD-1。本方法得到的高纯度二羟二丁基醚照气相色谱法(具体测试方法见下述含量测定与有关物质测定)分别进行了含量和有关物质测定，结果表明：高纯度二羟二丁基醚含量为98.26%（大于96%），结果见附图1和附图2；有关物质中1,3-丁二醇未检出（小于2.0%），单一杂质分别为0.015%、0.17%、0.31%、0.22%和0.41%，均不超过0.5%，总杂质为1.13%（小于4.0%），结果见附图4。此结果表明高纯物明显优于上市制剂的产品质量。采用相同的方法对进口上市制剂分别进行含量和有关物质测定，结果表明含量为89.61%，结果见附图3；有关物质中1,3-丁二醇未检出（小于2.0%），单一杂质分别为0.21%、0.49%、0.23%、2.71%、2.95%和4.21%，总杂质达到10.8%，结果见附图5。含量测定照气相色谱法（中国药典2000年版二部附录VE）测定色谱条件与系统适应性试验采用FFAP型毛细管柱：程序升温，起始温度为140℃，保持3min，然后以每分钟20℃的速度升温至180℃，保持30分钟，理论塔板数按二羟二丁基醚峰计算不低于2000，1.3-丁二醇峰与二羟二丁基醚峰的分离度应大于2.0。内标溶液的制备取正辛醇2ml，置100ml量瓶中，加丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。测定法取供试品适量（约相当于二羟二丁基醚0.25g），精密称定，置10ml量瓶中，加内标溶液溶解并稀释至刻度，精密量取1µl，注入气相色谱仪，记录色谱图。另取二羟二丁基醚对照品(自制)适量，精密称定，加内标溶液并定量稀释制成每1ml中约含25mg的溶液，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。有关物质的测定取本品约1.0g，精密称定，置于10ml量瓶中，加内标溶液溶解并定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称定1.3-丁二醇对照品约120mg，置于100ml量瓶中，加内标溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照品溶液各1µl，注入气相色谱仪，记录至主成分保留时间的3倍。在供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，按内标法以峰面积计算。本专利技术操作简单，得到的产品质量好（优于国外上市制剂），收率高，而且避免了硫酸对设备的腐蚀，减少了三废污染，此外作为催化剂的树脂还可重复再用。附图说明图1：二羟二丁基醚对照品（自制）含量测定的气相色谱图图2：二羟二丁基醚高纯物含量测定的气相色谱图图3：上市药品（保胆健素）含量测定的气相色谱图图4；二羟二丁基醚高纯物有关物质测定的气相色谱图图5；上市药品（保胆健素）有关物质测定的气相色谱图具体实施方式在以下实施例中为了除去树脂中所含低聚物、有机物及有害离子，以保证树脂的活性，需要用水及酸碱对其进行预处理并经再生后使用。通过下述实例有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不仅限于所举实例：实施例1在1000ml四口烧瓶中加入300ml1,3-丁二醇，已预处理的001×7型强酸性阳离子交换树脂40g，加热搅拌，反应除水4h。降温后过滤除去树脂，测得溶液pH约5～6，用少许NaOH溶液调至中性。减压蒸馏得粗品，粗品再经石油醚洗涤和真空精馏后，收集156~161℃/20mmHg馏分，得55.4g,气相纯度98.4%。实施例2在1000ml四口烧瓶中加入300ml1,3-丁二醇，已预处理的001×7型强酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度二羟二丁基醚，其特征在于含有4‑(3‑羟基丁氧基)‑2‑丁醇8%‑20%，3‑(3‑羟基丁氧基)‑1‑丁醇 50%‑65%，3‑(3‑羟基‑1‑甲基丙氧基)‑1‑丁醇 20%‑35%。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度二羟二丁基醚，其特征在于含有4-(3-羟基丁氧基)-2-丁醇8%-20%，3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇50%-65%，3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇20%-35%，三者含量之和不低于96.0%，其制备方法是将1，3-丁二醇用酸性阳离子交换树脂处理，经减压蒸馏得到二羟二丁基醚粗品后，经石油醚洗涤和真空精馏制得。2.根据权利要求1所述高纯度二羟二丁基醚，其特征是1，3-丁二醇与酸性阳离子交换树脂的体积质量比是1ml：0.1～0.3g。3.根据权利要求1所述高纯度二羟二丁基醚，其特征是酸性阳离子交换树脂选用强酸性阳离子交换...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵凯，侯建平，赵新颖，王伟杰，苑洪忠，赵亚峰，
申请(专利权)人：河北凯盛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13