含硫杂环缓激肽拮抗剂，其制备方法及其应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，及其生理上可耐受的盐，其制备方法，及其作为药物的应用，式中各基团定义详见说明书。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含硫杂环缓激肽拮抗剂，其制备方法及其应用EP-A622361，US5,212,182,US5,126,165和US5,438,064公开了O-和N-取代的喹啉及其作为缓激肽受体拮抗剂的应用。本专利技术涉及使药物动力学改善的含硫杂环化合物。通过式I化合物及其生理上可耐受的盐来描述本专利技术化合物其中的符号具有下列含义：a)、X1，X2或X3中的一个基团为C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基团与X4相同或不同地为，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地为，1、H2、卤素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-链烯基-->12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或卤素；c)、R2为式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地为，1、H2、卤素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地为，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-链烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-环烷基6、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A为氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，-->3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，邻-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9为1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10为1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、卤素i)、D为1、(C2-C5)-链烯二基2、(C1-C8)-烷烃二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-环烷二基5、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷烃二基6、(C3-C10)-环烯二基7、(C3-C10)-环烯基-(C1-C3)-烷烃二基其中，1-7可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E为1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-杂芳基，其中，2、和3、可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1--->C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-链烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由卤素部分或全部取代或不取代；k)、Y为1、O2、S3、NR81)、n和m相同或不同地为0-6；m)、O为0或1。烷基和链烯基可以是直链的或支链的。也可以以相应的方式使用它们衍生的基团，如烷氧基。链烯基是单不饱和的或多不饱和的化合物，如1，4-丁二烯基，8，11-庚二烯基，8，11，14-庚三烯基，和丁烯基。也可以以相应的方式用于环烯基。环烷基是单环或双环化合物，如环丙基，环戊基，环己基和二环壬基。也可以以相应的方式用于环烯基。例如，(C6-C12)-芳基为苯基，萘基或二苯基，优选苯基。也可以以相应的方式使用它们衍生的基团，如芳烷基。卤素(Hal)为氟，氯，溴或碘，优选氯或氟。(C1-C9)-杂芳基为由苯基或萘基衍生的基团并且其中一个或多个CH基由N取代和/或其中至少两个相邻的CH基由S，NH或O取代(形成五元芳环)。另外，二环基(如中氮茚基)稠合部位的一个或两个原子也可以是N原子。尤其，杂芳基为呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉琳基，苯并吡喃酮基，香豆素基(coumarinyl)，吡喃酮基(pyranonyl)和呋喃二酮基(furandionyl)。式(I)化合物的生理可耐受盐为其有机盐和其无机盐，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.R.Gennard，Editor，Mack Publishing-->Co.，Easton PA，17th Edition，page1418(1995))中所述。基于其物理和化学稳定性，和其溶解性，对于酸基来说，钠，钾，钙和铵盐是特别优选的；对于碱基来说，盐酸，硫酸或磷酸盐或者羧酸或磺酸盐，如乙酸，枸橼酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸和对甲苯磺酸盐是特别优选的。优选的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地为，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-链烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8b)、R6，R7和R8相同或不同地为，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基；其余的基团和变量如上所述。特别优选的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地为，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H-->7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5、和8、可由一个或多个相邻基团取代，所述基团如卤素，CO2R6或NHR8b)、A为亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，丝氨酸，氨基丙酸或氢基丁酸；其余的基团和变量如上所述。本专利技术进一步涉及制备式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃ 下，用活化羧酸衍生物，优选其酰基氯，同时使用辅助碱，优选三乙胺或二异丙基乙胺，将式(III)化合物酰化，其中R3，X2，X3和X4如上式I的定义。2、在乙酸丁酯或其它惰性高沸点溶剂中，将Laweson′s试剂或优选P2S10与得到的式(IV)化合物加热至沸腾，得到式(V)化合物，其中式IV和V中的R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定义，并且，其中，当X2或X3为C-O-R2时，R2为R2′＝H或(C1-C5)-烷基，优选甲基或-->乙基，3、在惰性溶剂，优选H2O中，在80-110℃下，通过游离基环化方法，将得到的化合物(V)与游离基产生剂，优选K3Fe(CN)6或Br2反应，得到式(VI)化合物其中R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定义，并且，其中，当X2或X3为C-O-R2时，R2为R2′＝H或(C1-C5)-烷基，优选甲基或乙基，4、在惰性溶剂或不含溶剂的情况下，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中的符号具有下列含义：ａ）、Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］或Ｘ↓［３］中的一个基团为Ｃ－Ｏ－Ｒ↑［２］，并且Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］中的其它基团与Ｘ↓［４］相同或不同地为，１、 Ｎ２、ＣＲ↑［１］；ｂ）、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同地为，１、Ｈ２、卤素３、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基４、Ｏ－Ｒ↑［６］５、Ｓ－Ｒ↑［６］６、ＮＨＲ↑［６］７、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳 基８、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基９、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［６］１０、Ｃ（Ｏ）－Ｈ１１、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）－链烯基１２、ＮＯ↓［２］１３、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［７］１４、Ｃ Ｎ１５、Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ↑［８］其中，３、，７、，８、和１１、可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）↓［ｏ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基，ＯＲ↑［６］，ＳＲ↑［７］，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨＲ↑［８］或 卤素；ｃ）、Ｒ↑［２］为式（Ⅱ）化合物＊＊＊ （Ⅱ）ｄ）、Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］相同或不同地为，１、Ｈ２、卤素３、ＯＲ↑［６］４、ＳＲ↑［６］５、ＣＮ６、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基ｅ）、Ｒ↑［６ ］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同地为，１、Ｈ２、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基３、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）－链烯基４、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基５、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１ ０］）－环烷基６、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基７、Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）↓［ｏ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基８、Ｃ（Ｏ）－（ＮＨ）↓［ｏ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基ｆ）、Ａ为 氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，２－氯苯丙氨酸，３－氯苯丙氨酸，４－氯苯丙氨酸，２－氟苯丙氨酸，３－氟苯丙氨酸，４－氟苯丙氨酸，酪氨酸，邻－甲基酪氨酸，β－（２－噻吩基）丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；ｇ）、Ｒ↑［９］为１、Ｈ２、Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）↓［ｏ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
DE 1996-5-22 19620508.51、式I化合物及其生理上可耐受的盐其中的符号具有下列含义：a)、X1，X2或X3中的一个基团为C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基团与X4相同或不同地为，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地为，1、H2、卤素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-链烯基12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或卤素；c)、R2为式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地为，1、H2、卤素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地为，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-链烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-环烷基6、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A为氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，邻-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9为1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10为1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、卤素i)、D为1、(C2-C5)-链烯二基2、(C1-C8)-烷烃二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-环烷二基5、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷烃二基6、(C3-C10)-环烯二基7、(C3-C10)-环烯基-(C1-C3)-烷烃二基其中，1-7可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E为1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-杂芳基，其中，2、和3、可由一个或多个下列基团取代或不取代，所述基团如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1-C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-链烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由卤素部分或全部取代或不取代；k)、Y为1、O2、S3、NR8l)、n和m相同或不同地为0-6；m)、O为0或1。2、权利要求1式(I)化合物，其中各符号具有下列含义：a)、R1和R3相同或不同地为，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-链烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8其中2和6可任意地被如卤素，CO2R6或NHR8的一或多个基团取代；b)、R6，R7和R8相同或不同地为，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基。3、权利要求1或2式(I)化合物，其中a)、R1和R3相同或不同地为，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5和8可由一个或多个基团取代，所述基团如卤素，CO2R6或NHR8b)、A为亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，丝氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸。4、制备权利要求1-3要求的式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃下，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A瓦格纳，H海特什，G诺尔肯，K沃斯，B肖肯斯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]