【技术实现步骤摘要】
芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 专利技术背景本专利技术涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，它们是基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(下文中也称之为TNF)产物的抑制剂，并因此可用于治疗下述疾病：关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、巩膜炎及其它以基质金属蛋白酶活跃为特点的疾病、艾滋病、脓毒病、败血性休克及其它涉及TNF产物的疾病。本专利技术还涉及利用这样的化合物治疗患有上述疾病的哺乳动物、特别是人的方法，以及用于这些方法的药物组合物。有许多酶可影响结构蛋白质的离解，而且它们与金属蛋白酶结构相关。基质降解金属蛋白酶如明胶酶、溶基质素和胶原酶，与组织基质降解(例如：胶原萎陷)有关，并且牵连到许多涉及异常结绨组织和基底膜基质代谢的病理状况，如关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、组织溃疡(例如角膜溃疡、表皮溃疡和胃溃疡)、异常创伤愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特症和骨质疏松症)、肿瘤转移或侵入，以及HIV感染(白血病与生物学杂志，52(2)：244-248，1992)。肿瘤坏死因子被认为与许多传染性和自身免疫性疾病有关(W.Friers，欧洲生物化学学会联合快报，1991，285，199)。此外，研究表明TNF是在脓毒病和败血性休克中观察到的炎症反应的主要传递介质(C.E.Spooner等人，临床免疫学与免疫病理学，1992，62 S11)。 专利技术概述本专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，-->其中：n为1-6；X是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐其中：n为1-6；X是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5为羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)、R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R8为R11O或R11R12N，其中R11和R12各自独立地为：氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或者R1和R2，或者R9和R10，或者R11和R12可以一起形成：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、(C1-C6)酰基哌嗪基、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)杂芳基哌嗪基，或是选自下列基团的桥式二氮二环烷基环：其中r为1，2或3；m为1或2；p为0或1；和Q为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基；R3和R4各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，哌嗪基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚硫酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13为R20O或R20R21N，R20或R21各自独立地为下述基团：氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或R14(C1-C6)烷基，其中R14为(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)杂芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；或者R3和R4，或者R20和R21一起形成：(C3-C6)环烷基，氧杂环己基，硫代环己基，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘基环，或下式基团其中R15为氢，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；和Ar为(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C5-C9)杂芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳氧基(C5-C9)杂芳基；但条件是当R1或R2之一为CH(R7)COR8，其中R7和R8定义如上时，另一个R1或R2为氢，(C1-C6)烷基，或苄基。2.按照权利要求1的化合物，其中n为2。3.按照权利要求1的化合物，其中Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。4.按照权利要求1，2或3的化合物，其中R3或R4之一不为氢。5.按照权利要求1的化合物，其中n为1，而R1或R2之一为氢。6.按照权利要求4的化合物，其中X为氢，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。7.按照权利要求4的化合物，其中X为烷氧基，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。8.按照权利要求1的化合物，其中Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3和R4一起构成(C3-C6)环烷烃基，氧杂环己烷基，硫代环己烷基，2，3-二氢化茚基或下式基团其中R15为(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基。9.按照权利要求1的化合物，其中n为2，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1和R2一起形成哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，而R3或R4之一不为氢或R3和R4均不为氢。10.按照权利要求1的化合物，其中n为2，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1为氢或(C1-C6)烷基，R2为2-吡啶甲基，3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不为氢或R3和R4均不为氢。11. 按照权利要求1的化合物，其中n为1，Ar为4-甲氧苯基或4苯氧苯基，R1为氢，R2为2-吡啶甲基，3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不为氢或R3和R4均不为氢。12.按照权利要求2的化合物，其中Ar为4-甲氧苯基，R1为氢或(C1-C6)烷基，而R2为R5(C2-C6)烷基，其中R5为吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不为氢或R3和R4均不为氢。13.按照权利要求1的化合物，其中n为1，Ar为4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1为氢，R2为R5(C2-C6)烷基，其中R5为吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)杂芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不为氢或R3和R4均不为氢。14.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺；2-(R)-2-〔(2-苄基氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羟基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕乙基)氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羟基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕〔2-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；4-(3-〔1-(R)-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯；2-(R)-N-羟基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)...
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