5-芳酰基萘衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的某种５－芳酰基萘衍生物，其中：Ａ为一个键、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［５］－、－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，在此ｎ为从０至２的整数，Ｒ↑［４］为氢或烷基，Ｒ↑［５］为氢、烷基或酰基；Ｚ为一种由结构式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）或（Ｅ）代表的基团，其中ｎ１为０至３，Ｘ为Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，在此Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自为氢、烷基或酰基，或者当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，Ｒ↑［８］为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；Ｒ↑［１］为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＯＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，在此Ｒ↑［４］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］如前所确定，Ｒ↑［１１］为烷基、环烷基或卤代烷基；Ｒ↑［２］为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；而且Ｒ↑［３］为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，在此Ｒ↑［１２］为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基，Ｒ↑［１３］为氢、烷基或酰基，而且Ｒ↑［１４］为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基，或Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起与它们相连的氮原子任选形成一种杂环氨基。它们是前列腺素Ｇ／Ｈ合酶的抑制剂。本发明专利技术还涉及含有它们的药物组合物，它们的应用方法，和制备这些化合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗炎和止痛化合物，尤其涉及某种5-芳酰基萘衍生物、包含它们的药用组合物、它们的应用方法和制备这些化合物的方法。美国专利3,899,529(Merck)公开了用作抗炎剂、退热剂和止痛剂的芳酰基取代的萘乙酸。美国专利3,755,455(Sandoz)公开了用作抗炎剂的(1-烷氧基-2-萘基)取代或非取代苯酮。第一方面，本专利技术涉及选自结构式(I)代表的化合物组的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物前体、单一异构体和异构体的混合物 其中A 为一个键、-CH2-、-CH(OH)-、-C＝NOR4、-C(O)-、-NR5-、-O-或-S(O)n-，在此n为从0至2的整数，R4为氢或烷基，R5为氢、烷基或酰基；Z 为一种由结构式(B)、(C)、(D)或(E)代表的基团 其中n1为0至3；X为O或S；R6和R7各自选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或-NR9R10，在此R9和R10各自为氢、烷基或酰基；或者当R6和R7彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R8为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；R1为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、-C＝NOR4、-NR9R10、-CONR9R10、-OCONR9R10或-OSO2R11，在此R4、R9和R10如前所确定，R11为烷基、环烷基或卤代烷基；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或-NR9R10；而且R3为-SO2R12或-SO2NR13R14，在此R12为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；R13为氢、烷基或酰基；而且R14为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基；或R13和R14一起与它们相连的氮原子形成一种杂环氨基。第二方面，本专利技术涉及药物组合物，它包含一种药用有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐和一种药物可接受的无毒赋形剂。第三方面，本专利技术涉及一种疾病的治疗，特别是炎性的和自身免疫性的疾病，此疾病在哺乳动物中可通过应用前列腺素G/H合酶抑制剂而得到治疗。本专利技术的治疗包括应用治疗有效量的一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。第四方面，本专利技术涉及制备式(I)的化合物的方法。定义除非另作说明，用在说明书和权利要求中的术语的含义如下“烷基”指一种1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或一种3至6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等等。“链烯基”指一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3至6个碳原子的支链单价烃基，它们至少含有一个双键，例如乙烯基、2-丙烯基等等。“炔基”指一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3至6个碳原子的支链单价烃基，它们至少含有一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。“亚烷基”指一种1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或一种3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等等。“环烷基”指一种3至7个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环己基等等。“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基。“卤代烷基”指用一或多个卤素原子取代的烷基，优选1至3个卤素原子，优选氟或氯，包括用不同的卤素取代的那些烷基，例如-CH2Cl、-CF2、-CH2CF2、-CF2CF3、-CH2CCl3等等。“烷氧基”、“链烯基氧基”、“环烷氧基”或“卤代烷氧基”指一种-OR基，其中R分别为上面定义的烷基、链烯基、环烷基或卤代烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、乙烯氧基、环丙氧基、环丁氧基、-OCH2Cl、-OCF3等等。“烷硫基”或“环烷基硫”指一种-SR基，其中R分别为上面定义的烷基或环烷基，例如甲硫基、丁硫基、环丙硫基等等。“酰基”指一种-C(O)R基，其中R为氢、上面定义的烷基或卤代烷基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等等。“单基取代的氨基”指一种-NHR基，其中R为烷基或酰基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基等等。“二取代的氨基”指一种-NRR’基，其中R和R’各自为烷基或酰基，例如二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基等等。“羟烷基”指用一或二个羟基取代的一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3或6个碳原子的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基，它们两个不在同一个碳原子上。具有代表性的例子包括2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基、优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基，但是并不局限于这些例子。“烷氧基烷基”指用至少1个上面定义的烷氧基取代的一种1至6个碳原子的直链单价烃基或一种3或6个碳原子的支链单价烃基，例如2-甲氧乙基、2-甲氧丙基等等。“羟基烷基氧基”或“烷氧基烷基氧基”指一种-OR基，其中R分别为上面定义的羟基烷基或烷氧基烷基，例如2-羟基乙基氧基、2-甲氧基乙基氧基等等。“氨烷基”指用至少一个-NRR’基取代的一种2至6个碳原子的直链单价烃基或3或6个碳原子的支链单价烃基，其中R和R’各自选自氢、烷基或酰基，例如2-氨乙基、2-N，N’-二乙基氨丙基、2-N-乙酰氨乙基等等。“芳基”指6至12环原子的一种单价单环或二环芳族烃基，并且任选各自用一或多个取代基取代，优选1或2个取代基，它们选自烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、硝基、酰基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、羧基或烷氧基羰基。更加特指的是，术语芳基包括苯基、二苯基、1-萘基和2-萘基，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。“杂芳基”指5至10个环原子的一种单基单环或二环芳族烃基，它含有一个或多个环杂原子，优选为1或2个，环杂原子选自N、O或S，其余环原子为C。此杂芳基环各自任意地用一个或多个取代基取代，优选1或2个取代基，它们选自烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、硝基、酰基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、羧基或烷氧基羰基。更加特指的是，术语杂芳基包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基和苯并吡喃基，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。“杂环氨基”指一种5至8个环原子的饱和单价环基团，其中至少一个环原子为N，并且任选地含有第二个环杂原子，此环杂原子选自由N、O或S(O)n组成的组(在此n为一个从0至2的整数)，其余的环原子为C(例如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪(piperazino)、吡咯(pyrrolidino)等等)。此杂环氨基环可任选地与一个苯环稠合，或者可任选地各用一个或多个取代基取代它，优选1或2个取代基，取代基选自烷基、卤代烷基、环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物前体、单一异构体和异构体的混合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ 为一个键、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［５］－、－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ） ↓［ｎ］－，在此ｎ为从０至２的整数，Ｒ↑［４］为氢或烷基，Ｒ↑［５］为氢、烷基或酰基；Ｚ 为一种由结构式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）或（Ｅ）代表的基团：＊＊＊其中：ｎ１为０至３；Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自选自氢 、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，在此Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自为氢、烷基或酰基；或者当 Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Ｒ↑［８］为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；Ｒ↑［１］ 为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基 烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＯＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，在此Ｒ↑［４］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］如前所确定，Ｒ↑［１１］为烷基、环烷基或卤代烷基；Ｒ↑［２］为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；而且Ｒ↑［３ ］为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，在此：Ｒ↑［１２］为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基或酰基；而且Ｒ↑［１４］为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基 、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基；或Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起与它们相连的氮原子任选地形成一种杂环氨基。...

【技术特征摘要】
US 1997-1-28 60/036,4661.一种式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物前体、单一异构体和异构体的混合物其中A为一个键、-CH2-、-CH(OH)-、-C＝NOR4、-C(O)-、-NR5-、-O-或-S(O)n-，在此n为从0至2的整数，R4为氢或烷基，R5为氢、烷基或酰基；Z为一种由结构式(B)、(C)、(D)或(E)代表的基团其中n1为0至3；X为O或S；R6和R7各自选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或-NR9R10，在此R9和R10各自为氢、烷基或酰基；或者当R6和R7彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R8为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；R1为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、-C＝NOR4、-NR9R10、-CONR9R10、-OCONR9R10或-OSO2R11，在此R4、R9和R10如前所确定，R11为烷基、环烷基或卤代烷基；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或-NR9R10；而且R3为-SO2R12或-SO2NR13R14，在此R12为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；R13为氢、烷基或酰基；而且R14为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基；或R13和R14一起与它们相连的氮原子任选地形成一种杂环氨基。2.一种根据权利要求1的化合物，其中A为-C＝NOR4-、-O-、-S-、-NR5-或C(O)-。3.一种根据权利要求1或2的化合物，其中Z为由式(B)或式(D)代表的基团。4.一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A为-C(O)-。5.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为-SO2R12或R3为-SO2NR13R14。6.一种根据权利要求5的化合物，其中Z为由式(B)代表的一个基团，在此R6和R7各自选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、乙烯基、卤素或-NR9R10，在此R9和R10为烷基，R2为氢。7.一种根据权利要求5或6的化合物，其中R3为-SO2-(烷基)或当R3为-SO2NR13R14时，R13为-SO2NHR14，其中R14为氢、烷基、羟基或2-羟乙基。8.一种根据权利要求5至7中任一所述的化合物，其中R1为氢、烷基、烷氧基、环烷氧基、2-羟基乙氧基、羟基、卤素或氰基；并且R6和R7各自为氢、烷基、烷氧基或卤素。9.一种根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维M罗特斯坦，埃里克B肖格伦，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]