新的骨吸收的抑制剂和玻连蛋白受体的拮抗药制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的５元环－杂环，其制备和作为药物的应用，其中Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｙ和Ｚ有在权利要求书中的含义，本发明专利技术化合物可用作为玻连蛋白受体拮抗药和骨吸收的抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的研究目的是式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐和含有这些化合物的药剂，其制备方法和作为药物的应用，特别是作为通过破骨细胞的骨吸收的抑制剂，作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为炎症抑制剂，用于治疗或预防心血管疾病如动脉硬化或再狭窄，用于治疗或预防肾病和视网膜病，例如糖尿病的视网膜病，以及作为玻连蛋白受体-拮抗药用于治疗和预防一些疾病，这些疾病是由于在细胞-细胞-或细胞-基质-相互作用过程中玻连蛋白受体和它们的配(位)体之间相互作用产生的。本专利技术另外涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐和含有这些化合物的药剂的应用作为药物用于减轻或治疗一些疾病，这些疾病至少是部分的通过一种不希望的程度的骨吸收，血管生成，或平滑的血管肌层细胞增生引起。人骨经受一种不间断的动态转化过程，这种转化包含骨吸收和骨形成。这种过程是由在这方面专门的细胞调控。骨形成是通过成骨细胞以骨基质的沉积为基础，骨吸收是通过破骨细胞以骨基质的分解为基础。大多数的骨疾病是由于骨形成和骨吸收之间的平衡失调产生。骨质疏松的特征是骨基质丢失。激活的破骨细胞是直径至400μm的多核的细胞，这种细胞将骨基质移走。激活的破骨细胞积聚在骨基质的表面并分泌蛋白分解的酶和酸到所谓的“接触区”，在它们的细胞膜和骨基质之间的区域。酸性的环境和蛋白酶造成骨分解。按本专利技术的式Ⅰ化合物可抑制由于破骨细胞引起的骨吸收。可以使用按本专利技术化合物治疗的骨疾病，首先是骨质疏松，血钙过多，骨质减少，例如通过肿瘤转移引起，牙病，甲状旁腺机能亢进，在类风湿性关节炎中的关节周围侵蚀和佩吉特氏病(变形性骨炎)。此外式Ⅰ化合物可以应用于减轻，避免或治疗由于糖皮质类甾醇-，类甾醇-或皮质类固醇-治疗或因为性激素缺乏引起的骨病，所有这些疾病的特征都是由于骨形成和骨分解之间的不平衡产生的骨丢失。研究表明，破骨细胞在骨的积聚是通过破骨细胞的细胞表面的整联蛋白受体控制的。整联蛋白是受体的一种超级族，属于这些受体的此外有血小板上的纤维蛋白原受体α11bβ3和玻连蛋白受体αvβ3。玻连蛋白受体αvβ3是一个膜固定的糖蛋白，这种糖蛋白是压在一系列的细胞如内皮细胞，平滑的血管肌层细胞，破骨细胞和肿瘤细胞的细胞表面上的。玻连蛋白受体αvβ3，它是压在破骨细胞膜上的，调节在骨的积聚过程和骨吸收作用，因此促使骨质疏松。αvβ3在这里结合在骨基质蛋白上如骨桥蛋白、骨唾液蛋白和血小板反应蛋白，它们含有三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)。Horton和他的同事叙述了RGD-肽和一个抗玻连蛋白受体的抗体(23c6)，它们抑制由于破骨细胞引起的牙分解和破骨细胞的游走(Horton等，Exp．Cell．Res．1991，195，368)。Sato等在J．Cell Biol．1990，111，1713中叙述了Echistatin，一种来自蛇毒的RGD-肽，作为在组织培养中有效力的骨吸收抑制剂和作为破骨细胞附着于骨的抑制剂。Fischer等(Endocrinology，1993，132，1411)对大鼠研究表明，Echistatin也可以在活体中抑制骨吸收。在人的主动脉平滑血管肌层细胞上的玻连蛋白受体αvβ3刺激这些细胞迁移到新内膜，这在血管成形术后最终导致动脉硬化和再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res．1994，28，1815)。此外式Ⅰ化合物可以用来作为高效物质的载体，以将高效物质有目的地运送到作用部位(=药物靶子，参照例如Targeted DrugDetivery，R．C．Juliano，Handbook of Experimental Pharmacology Vol．100，Ed．Born，G．V．R等，Springer Verlag)。高效物质是涉及到那些可以用于治疗上面所提到的疾病的物质。Books等(Cell 1994，79，1157)指出，抗αvβ3的抗体或αvβ3-拮抗药可以促使肿瘤萎缩，是通过它们当血管生成的时候诱导血管细胞的编程性细胞死亡(Apoptose)。Chersh等(Science 1995，270，1500)叙述了抗αvβ3-抗体或αvβ3-拮抗药，它们抑制bFGF在大鼠眼睛中诱导的血管生成过程，这在视网膜病的治疗上可能是有益的。在EP-A 449 079，EP-A 530 505，EP-A 566 919，WO93／18057中叙述了海因衍生物，在WO-95／14008中叙述了被取代的5-环杂环，它们显示出血小板集聚抑制作用。在专利申请WO94／12181中叙述了被取代的芳香族的或非芳香族的环体系，在WO94／08577中叙述了被取代的杂环作为纤维蛋白原-拮抗药和血小板集聚抑制剂、从EP-A-518586和EP-A-528587已经知道氨烷基-或杂环基-取代的苯基丙氨酸-衍生物，从WO95／32710已经知道芳基衍生物作为由于破骨细胞引起骨吸收的抑制剂。在WO95／28426中叙述了RGD-肽作为骨吸收，血管生成和再狭窄的抑制剂。WO96／00574叙述了苯并二氮杂_，WO96／00730叙述了纤维蛋白原受体拮抗药-样板，特别是苯并二氮杂_，它是连结在一个携带着氮的5元环上，作为玻连蛋白受体-拮抗药。本专利技术的目的是通式Ⅰ的5元环-杂环以及其生理上可以耐受的盐， 其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C， 杂原子，可以是饱和的或一次或多次不饱和的，和可以是被来自R16的1-3个取代基取代或者是一次或两次被双重结合的O或S所取代；Y是C=O，C=S或-CH2-；Z是N(R0)，O，S或-CH2-；A是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2，-NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C12)-环烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C14)-亚芳基-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，(C5-C14)-亚芳基，-CO-，(C5-C14)-亚芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2，-O-C(O)-，-C(O)O-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，-(C5-C14)-亚芳基-S(O)n-，它们分别可以通过NR2和／或一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基取代，例如-(C1-C8)-烷烃二基-CO-NR2-(C1-C8)-烷烃二基，-(C1-C8)-烷烃二基-CO-NR2-或-CO-NR2-(C1-C8)-烷烃二基；B是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，(C5-C10)-亚芳基、(C3-C8)-环烷二基，-C≡C-，-NR2-，-C(O)-，NR2-C(O)-，-C(O)-NR2，-NR2-C(O)-NR2，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-O-，-S-，-CR2=CR3-，它本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｗ是 Ｒ↑［１］－Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｃ（Ｒ↑［１６］），Ｒ↑［１］－Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｃ（Ｒ↑［１６］）＝Ｃ，＊＊＊或＊＊＊在此环系统＊＊＊可以含有来自Ｎ，Ｏ，Ｓ系列中的１或２个杂 原子，可以是饱和的或一次或多次不饱和的，和可以是被来自Ｒ↑［１６］的１－３个取代基取代或者是一次或两次被双重结合的Ｏ或Ｓ所取代；Ｙ是Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ或－ＣＨ↓［２］－；Ｚ是Ｎ（Ｒ↑［０］），Ｏ，Ｓ或－ＣＨ↓［２］－；Ａ是直接的键， （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷烃二基，－ＮＲ↑［２］－Ｎ＝ＣＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｓ）－Ｓ－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｏ－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷二基，－Ｃ≡Ｃ－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］－，－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－亚芳基－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］－，－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－亚芳基－，－ＣＯ－，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－亚芳基－ＣＯ－，－ＮＲ↑［２］－，－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［２］，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｎ＝ＣＲ↑［２］－，－Ｒ↑［２］Ｃ＝Ｎ－，－ＣＲ↑［２］＝ＣＲ↑［３］－，－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－亚芳基－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，它们分别可以通过ＮＲ↑［２］和 ／或一次或两次通过（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷烃二基取代；Ｂ是直接的键，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷烃二基，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）－亚芳基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷二基，－Ｃ≡Ｃ－，－ＮＲ↑［２］－，－Ｃ（Ｏ）－，ＮＲ ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ↑［２］－，－ＯＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ↑［２］－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ↑［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＲ↑［２］＝ＣＲ↑...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V威内，J克诺里，HU斯地茨，D卡尼阿朵，JF古威斯特，T加德克，R麦克道威尔，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]