吡啶并-1,2,4-噻二嗪与吡啶并-1,4-噻嗪衍生物、其制备方法及用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 描述了由式（Ⅰ）代表的吡啶并－１，２，４－噻二嗪及１，４－噻嗪衍生物、其组合物及其该化合物的制备方法，其中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］定义见说明书。该化合物用于治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统和内分泌系统的疾病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,4－噻二嗪与,4－噻嗪衍生物、其制备方法及用途的制作方法
本专利技术涉及吡啶并-1，2，4-噻二嗪与吡啶并-1，4-噻嗪衍生物、其制备方法、含有这些化合物的组合物、这些化合物作为药剂的用途、及其在疾病治疗方法中的用途，例如在治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统及内分泌系统疾病中的用途。
技术介绍
钾通道在膜电位中起到重要作用。在不同类型的钾通道中，有一种是受细胞内腺苷三磷酸浓度变化调节的ATP-敏感性(KATP-)通道。已发现KATP-通道存在于多种组织细胞中，如心细胞、胰细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经元及腺垂体细胞。该通道与多种细胞功能有关，例如激素的分泌(来自胰β细胞的胰岛素、来自腺垂体细胞的生长激素和催乳素)、血管舒张(平滑肌细胞中)、心脏动作电位持续时间、中枢神经系统中神经递质的释放。人们已发现KATP-通道调节剂对于多种疾病的治疗具有重要意义。某些用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的磺酰脲类通过抑制胰β细胞的KATP-通道而刺激胰岛素释放来发挥作用。已发现包括不同类型的化合物的钾通道开放剂能够松弛血管平滑肌，因此用来治疗高血压。此外，钾通道开放剂可用作支气管扩张药，治疗哮喘及其他多种疾病。进一步地，钾通道开放剂表现出促进毛发生长的作用，可用于治疗脱发。钾通道开放剂还能松弛膀胱平滑肌，因此可用于治疗尿失禁。松弛子宫平滑肌的钾通道开放剂可用于治疗早产。这些化合物通过作用于中枢神经系统的钾通道，可用于治疗多种神经及精神性疾病，如阿尔茨海默症、癫痫和脑缺血。近来的研究表明，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和某些3-(烷氨基)-4H-吡啶并-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通过激活胰β细胞的KATP-通道而抑制胰岛素的释放(Pirotte B.等，《生化药理》47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等，《医药化学杂志》36，3211-3213(1993))。而且重氮氧化物还表现出延迟BB大鼠糖尿病发病的作用(Vlahos WD等，《新陈代谢》40，39-46(1991))。在obese zucker大鼠中重氮氧化物还表现出降低胰岛素分泌和提高胰岛素受体结合的作用，从而提高了葡萄糖耐受性和降低了增重(Alemzadeh R等，《内分泌学》133，705-712，1993)。预期这样的化合物可用于治疗以胰岛素过度产生为特征的疾病且可用于治疗和预防糖尿病。EP618209公开了一类吡啶并噻二嗪衍生物，该衍生物在噻二嗪环3位上有一个烷基或一个烷氨基。要求保护这些化合物为对AMPA-谷氨酸盐受体的激动剂。《结晶学学报》，C部分，1995，C51(9)，1903-1905公开了3-苯甲酰氨基-4H-吡啶并-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物的晶体结构。本专利技术说明本专利技术涉及通式I的吡啶并-1，2，4-噻二嗪和吡啶并-1，4-噻嗪衍生物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的盐 其中B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5与R6可独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R5与R4共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或D-B代表-S(＝O)(R10)＝N-其中R10为C1-6烷基；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的芳基或杂芳基；R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，R4为氢，或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；或R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间的双键中的一根键；R2为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3为R11；-OR11；-C(＝X)R11；-NR11R12；未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R11为氢；C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基，该C3-6环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；含有一或多个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲酰基单或多取代的直链或支链C1-18烷基；X为O或S；R12为氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；或R11与R12以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氧代单或多取代；或R3为 其中n、m、p独立地为0、1、2、3，R13为氢；羟基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R2与R3以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基或氧代单或多取代；A和式I的5位及6位碳原子共同构成一个吡啶环，选自 其中R7、R8、R9独立地为氢；卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基C1-6烷基；酰基；芳基、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代；其条件是若B代表NR5，D代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｂ代表＞ＮＲ↑［５］或＞ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］可独立地为氢；羟基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［ ２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［４］共同代表式Ⅰ的２位与３位原子之间的双键中的一根键；Ｄ代表－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－或－Ｓ（＝Ｏ）－；或Ｄ－Ｂ代表－Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ↑［１０］）＝Ｎ－其中Ｒ↑［１０］为Ｃ↓［１ －６］烷基；或未取代或被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］单烷基－或二烷基氨基、氰基、酰基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基单或多取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［１］为氢；羟基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；或未取代 或被卤素单或多取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，Ｒ↑［４］为氢，或Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］共同代表式Ⅰ的２位与３位原子之间的双键中的一根键；或Ｒ↑［１］与Ｒ↑［４］共同代表式Ⅰ的３位与４位原子之间的双键中的一根键；Ｒ↑［２］为氢；羟基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；Ｒ↑［３］为Ｒ↑［１１］；－ＯＲ↑［１１］；－Ｃ （＝Ｘ）Ｒ↑［１１］；－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；未取代或被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］单烷基－或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基单或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或Ｃ↓［１－６］烷基取代的芳基；其中Ｒ↑［１１］为氢；Ｃ↓［３－６］环烷基或（Ｃ↓［３－６］环烷基）Ｃ↓［１－６］烷基，该Ｃ↓［３－６］环烷基未取代或被Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基单或多取代；含有 一或多个氮原子、氧原子或硫原子的３－６元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］单烷基－或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或氨基甲酰基单或多取代的直链或支链Ｃ↓［１－１８］烷基；Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１２］为氢；Ｃ↓［１－６］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B比罗特，P莱布鲁恩，P德图里奥，F索莫斯，JE德拉格，HC汉森，FE尼尔森，JB汉森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]