＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物及其盐，其中，Ｒ↑［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素，及Ｒ↑［２］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基。本发明专利技术化合物及其药学上可接受的盐适用于中枢神经系统疾病的治疗。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用组合物及其治疗中枢神经系统疾病的用途。已知在中枢神经系统疾病，例如抑郁中，一些神经元的5-羟色胺(5-HT)受体，例如5-HT2A受体产生变化。研究较好药物的一个目的是提供结合特异受体，如5-HT2A受体的化合物，该化合物也可对其它受体提供所需的活性，而没有或将不期望的副作用降至最低。例如，期望药物可以亲和力结合5-羟色胺受体，并且也可阻碍5-羟色胺的重吸收，同时，显示对α1-肾上腺素能和多巴胺D2受体低的结合。对α1和D2受体高的亲和力与不期望的心血管和运动原的副作用有关。一些具有5-羟色胺拮抗剂性质的化合物介绍于EP-A 0433149中。本专利技术提供下式化合物及其盐 其中，R1是氢，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，及R2是氢，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐适用于治疗中枢神经系统的疾病。它们在体外和体内实验是有活性的，适用于5-羟色胺调节及，尤其是在如下所述的5-HT2A受体的结合活性。基于这种考虑，本专利技术化合物令人惊奇的是优于在先技术。它们也强烈抑制5-羟色胺的重吸收，并且对α1和D2受体具有极低的亲和力。在上述式(I)中，C1-C4烷基可以是分支的或不分支的，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，优选甲基或乙基，特别是甲基。C1-C4烷氧基是此种烷基通过氧原子连接于环的基团，优选甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。卤代基团优选氯或氟，特别是氟。优选的化合物组是上述式(I)之一或其盐，其中R1和R2都为氢，或者R1或R2之一是氢；优选R1是氢、甲基、甲氧基或氟，及R2优选为氢或甲基。最优选的化合物具有上述式(I)结构，为1-(2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-乙基)-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2，-ij]喹啉-2，2-二氧化物及其盐，其中R1和R2都为氢。如上述所示，制备本专利技术化合物的盐当然是可能的，并且此种盐包括在本专利技术中。酸加成盐优选药学上可接受的、用合适酸的非毒性加成盐，如那些用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或用有机酸如有机羧酸，例如羟基乙酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸(salicyclic)、邻-乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯-对-磺酸、萘基-2-磺酸或双乙烷磺酸加成的盐。磷酸盐为最优选的盐。除药学上可接受的盐外，本专利技术包括其它盐。它们可用作化合物的纯化的中间体，或化合物制备中的中间体，或其它制备中的中间体，例如药学上可接受的酸加成盐，或用于鉴别、鉴定或纯化。可以理解，本专利技术化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，产生异构体。所述化合物一般制成外消旋混合物，但是，如果需要，单个异构体可以通过常规技术分离。本专利技术的部分包括此种外消旋混合物和单个光学异构体，所述化合物以消旋体或对映体纯形式使用。本专利技术包括生产本专利技术化合物的方法。所述化合物，例如，可以通过下式的吲哚哌啶基化合物 与下式的噻二唑并喹啉二氧化合物反应制得 其中，X是离去基团，如卤素，特别是氯。反应优选在极性溶剂例如乙腈或水中，在碱例如碳酸钠存在下，于温度50-150℃进行。式(II)化合物可通过本领域公知的方法制得，例如，通过4-哌啶酮与6-氟代吲哚，在碱如氢氧化钾存在下，使用醇溶剂如甲醇反应制得。类似的，制备式(III)化合物的方法在本领域是公知的，如通过噻二唑并喹啉二氧化合物以盐的形式，与1，2二卤乙烷，在氢化钠和适当溶剂如二甲基甲酰胺存在下反应制得。如上所提及，本专利技术化合物对5-羟色胺，5-HT2A受体有活性。它们的连接活性由Nelson，D.L.等介绍的实验所证实(J.Pharmacol.Exp.Ther.，265，1272-1279)，其中，所述化合物对人2A受体的亲和力，通过其置换配体[3H]ketanserin的亲和力来检测。在本实验中，本专利技术的化合物在下述实施例中具有小于6nm的平均Ki’s。在本实验中，它们至少比结构上最接近的化合物的活性高4倍，该化合物在EP-A 0 433 149中有特别介绍，称作1-{3-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-丙基}-5，6-二氢-iH，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物。实际上，本专利技术最活泼的化合物的活性大约为28倍，所述化合物中R1和R2为氢。本专利技术化合物对5-HT2A受体的亲和力及其优越性是通过Skingle，M.等所述的实验改良的方法(J.Psychopharmacol.8，14-21)，在豚鼠模型中确定的，其中，观察所述化合物对2，5-二甲氧基-4-碘代-苯异丙胺(DOI)-诱导的高热作用。此外，本专利技术化合物为5-羟色胺重吸收抑制剂，具有较好的活性，例如，通过在Carroll等所介绍的实验(J.Med.Chem.1993，36，2886-2890)，测定本专利技术化合物竞争性地抑制选择性5-羟色胺重吸收抑制剂对5-羟色胺转运体结合的本能活性。这些结果也由体内实验确证，其中，通过给予5-HTP和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如甲丙苄胺，测定本专利技术化合物对小鼠的行为综合征的作用，见Chritensen，A.V.等，Eur.J.Pharmacol.41，153-162(1977)。如上所述，本专利技术化合物具有较好的受体结合作用，不仅特殊地结合高2A连接且较好地抑制重吸收，而且也具有对α1和D2受体所需的低亲和力。前者的测定见Greengrass P等在Eur.J.Pharmacol.55323-326中所述，及后者的测定见Hall H.等在Prog.Neuro-Psycopharmacol.Biol. Psychiat.12559-568中所述。此种活性特性，使本专利技术化合物区别于在先技术的参见上述的结构相关化合物。其它在先技术化合物如，在J.Med.Chem.1991，34，2477-2483和J.Med.Chem.，及J.Med.Chem.1993，36，1194-1202所述的，具有进一步的结构差异或缺乏体内功效。从本专利技术化合物对5-羟色胺受体的选择性亲和力的角度考虑，它们适用于治疗下述各种病症抑郁症、双相性精神障碍、焦虑、肥胖、饮食障碍如厌食及食欲过盛、酒精中毒、疼痛、高血压、衰老、记忆丢失、性机能障碍、精神疾病、精神分裂症、胃肠疾病、头痛、心血管疾病、吸烟戒断症(cessation)、癫痫、药物滥用及成瘾、呕吐、阿尔茨海默氏病和睡眠失调。本专利技术化合物主要用于治疗抑郁或焦虑，或者伴有抑郁或焦虑症状的疾病。本专利技术化合物在较广的剂量范围内是有效的，实际给药剂量取决于这些因素如所用的具体化合物、治疗的病症和处理动物的类型及体积。然而，一般所需剂量在每日0.001-20mg/kg的范围内，如每日0.01-20mg/kg，例如，在治疗成人时，所用剂量可为每日0.5-100或200mg。一般本专利技术化合物口服或注射给药，为此目的，所述化合物通常以药用组合物的形式应用。此种组合物以药学领域公知的方法制备，并且至少包括一种活性化合物。类似的，本专利技术包括包含式(I)化合物活性成分或其药学上可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物，及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素，及Ｒ↑［２］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基。
【技术特征摘要】
GB 1997-1-17 9700895.71.下式化合物，及其盐其中，R1是氢，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，及R2是氢，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2均为氢，或R1与R2之一为氢。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢、甲基、甲氧基或氟代，及R2是氢或甲基。4.1-{2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-乙基}-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-...
【专利技术属性】
技术研发人员：J费尔赫斯特，
申请(专利权)人：伊莱利利有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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