PEG-IFN-α和三唑核苷在治疗慢性丙型肝炎中的用途制造技术

本发明专利技术提供了联合三唑核苷的ＰＥＧ－ＩＦＮ－α偶联物在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的用途。本发明专利技术还提供了在需要这种治疗的患者中治疗慢性丙型肝炎感染的方法，这种方法包括施用对治疗丙型肝炎有效的一定量的ＰＥＧ－ＩＦＮ－α偶联物和一定量的三唑核苷。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及采用治疗丙型肝炎有效量的联合三唑核苷(Ribavirin)的PEG-IFN-α偶联物治疗慢性丙型肝炎感染的领域。干扰素(IFN)是天然存在的具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的蛋白质。已知人体当中存在四种不同的干扰素种类(Pestka等人(1987)生物化学年鉴(An.Rev.Biochem.)56,727-777以及Emanual和Pestka(1993)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268,12565-12569)。IFN-α家族代表由被刺激的外周血白细胞(Pestka等人.loc.cit.；Havell等人(1975)美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)72,2185-2187；Cavalieri等人(1977)美国国家科学院学报74,3287-3291)和淋巴母细胞和髓母细胞系(Familletti等人(1981)抗微生物药物和化学疗法(Antimicrob.Agents.Chemother.)20.5-9)产生的主要IFN类型。IFN-α的抗病毒作用不仅通过对病毒本身的直接影响，而且通过作用于他们的靶细胞免受病毒感染的能力这一活性来实现。干扰素可以对癌症肿瘤产生作用，而且能影响机体的免疫系统，例如它们激活巨噬细胞和NK细胞，并加强多种细胞膜的免疫学重要成分的表达。干扰素cDNA的制备及其直接表达，特别是在大肠杆菌(E.coli)中直接表达的细节已成为许多出版物的主题。因此，重组干扰素的制备是已知的，例如可以从自然(Nature)295(1982),503-508，自然284(1980),326-320，自然290(1981),20-26，核酸研究(Nucleic Acid,Res.)8(1980),4054-4074及欧洲专利32134、43980和211148中得知。在治疗慢性丙型肝炎感染中已建议(欧洲专利申请第707855号)IFN-α与三唑核苷的联合治疗，然而这种治疗并不总有效。PEG-IFN-α偶联物与三唑核苷的联合治疗可能比IFN-α与三唑核苷的联合治疗更有效。在使用IFN-α的情况下，观察到PEG化能增加其循环半衰期和血浆停留时间，减少免疫原性，降低清除率并增强体内活性。因此本专利技术提供了联合三唑核苷的PEG-IFN-α偶联物在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的用途。另外，本专利技术提供了在需要这种治疗的患者中治疗慢性丙型肝炎感染的方法，这种方法包括施用对治疗丙型肝炎有效剂量的联合三唑核苷的PEG-IFN-α偶联物。在这当中用到的名词“PEG-IFN-α偶联物”包括从任何天然物质(例如，白细胞、成纤维细胞、淋巴细胞)或由其衍生的物质(例如，细胞系)或那些用重组DNA技术制备而得到的IFN-α。IFN-α克隆及其直接表达，特别是在大肠杆菌中表达的细节已经成为许多出版物的主题。重组IFN-α的制备是已知的，例如从Goeddel等人(1980)自然284,316-320和(1981)，自然290,20-26及欧洲专利第32134、43980和211148中可知。有许多类型的IFN-α，诸如IFN-αⅠ,IFN-α2；而且它们的亚型包括但不限于IFN-α2A,IFN-α2B,IFN-α2C和IFN-αⅡ(也命名为IFN-αⅡ或ω-IFN)。名词“IFN-α”也包括可以从Amgen或天然的和/或重组IFN-α的混合物中可得到的共有IFN-α。IFN-α2A的用途是优选的。欧洲专利第43980和211148号描述了IFN-α2A的制备。IFN-α与多聚物如聚亚烷基二醇(取代的或未取代的)偶联，例如与聚乙二醇(PEG)偶联，形成PEG-IFN-α偶联物。偶联可以通过本领域已知的各种连接子完成，特别是通过那些在欧洲专利申请公开文件0510356、593868和809996中公开披露的连接子，PEG是优选的多聚物。多聚物的分子量可以从300到70000道尔顿，可以将一个或多个，优选一个到三个多聚物偶联到IFN-α上。优选的PEG-IFN-α偶联物具有这样的分子式 其中R和R’是甲基，X是NH,n和n’独立地或全部为420或者为520。三唑核苷即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺，在第11版Merck目录中有描述，化合物号8199。美国专利4211771中有其制造和配制的描述。依照这个专利技术，在患有慢性丙型肝炎感染的患者中可施用有效去除或缓解一种或多种慢性丙型肝炎征兆或症状之PEG-IFN-α偶联物和三唑核苷，所述征兆和症状包括ALT升高，抗HCV抗体测试阳性，通过HCV-RNA阳性实验证明HCV的存在，慢性肝脏疾病的临床特征(Stigmata)和肝细胞损伤。对于实施本专利技术的联合治疗，不论体重，在每周1至2次施用当中PEG-IFN-α偶联物的剂量大约为每周33到540微克(mcg)。对于实施本专利技术的三唑核苷的剂量是每天约400至1200mg，每周至少5天，优选每周7天。假定患者的体重在40和150kg之间，因此剂量范围在每天每公斤体重10到30mg之间。在一个较为具体的实施方案中，三唑核苷的每日剂量是800-1200mg。每日的剂量可以用单个剂量每天给药一次，或用分开的剂量每天给药两次或三次。优选的三唑核苷的每日剂量是用分开的剂量每天给药两次。根据本专利技术，对患者施用三唑核苷是与PEG-IFN-α偶联物联合应用的。也就是说，在患者接受三唑核苷的相同或不同时期内施用PEG-IFN-α偶联物。在本专利技术的一个实施方案中，在同一周内，随着最少施用一剂PEG-IFN-α偶联物，最少施用一个每日剂量的三唑核苷。在一个更具体的实施方案中，在同一周内随着施用一次或多次PEG-IFN-α，施用大部分三唑核苷。在另外一个具体实施方案中，在同一周内随着施用一次或多次PEG-IFN-α，施用全部或几乎全部三唑核苷。现在PEG-IFN-α偶联物的制剂是口服给药无效的，故施用PEG-IFN-α偶联物的优选方法是非肠胃道给药，通过皮下(sc)或肌内(im)注射是优选的。三唑核苷可以胶囊或片剂的形式口服与非肠胃道给药的PEG-IFN-α偶联物联合应用。当然，也构思了两种药物的其它给药形式，只要是可得的。比如通过鼻喷雾、经皮、通过栓剂、通过缓释药剂形式等等。任何一种给药形式只要释放出合适的剂量而不破坏活性成分均可采用。可用通过单独治疗和/或IFN-α与三唑核苷联合治疗与临床对照实验相比，来确定治疗的有效性。将联合治疗在缓解慢性丙型肝炎感染征兆和症状的效率，及其副作用的出现频率和严重性等方面与先前IFN-α单独治疗和/或IFN-α与三唑核苷联合治疗进行比较。三种患有慢性丙型肝炎感染的患者群体用于评价。运用联合治疗对只有一种或者全部三种患者群体进行研究1．事先未经治疗的患者。2．事先用IFN-α和/或三唑核苷或任何其它药物治疗并且随后复发的患者。3．事先用IFN-α和/或三唑核苷或任何其它药物治疗无反应的患者。将通过事先描述的慢性肝炎的征兆和症状之缓解程度确定联合治疗的功效。实施例比较联合应用PEG化IFN-α2A和三唑核苷与REBETRONTM在治疗慢性HCV感染(CHC)患者中的有效性和安全性Ⅲ期随机多中心研究这项研究的主要目的是比较联合应用PEG-本文档来自技高网...

【技术保护点】
联合三唑核苷的ＰＥＧ－ＩＦＮ－α偶联物在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的用途。

【技术特征摘要】
EP 1998-6-8 98110433.41．联合三唑核苷的PEG-IFN-α偶联物在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的用途。2．根据权利要求1的用途，其中PEG-IFN-α偶联物的量为每周约33至540mcg。3．根据权利要求1的用途，其中三唑核苷的量为每天400至1200mg。4．根据权利要求1至3的用途，其中PEG-IFN-α偶联物为PEG-IFN-α2A偶联物，其分子式为 其中R和R’是甲基，X是NH,n和n’独立地或全部为420或者520。5．...

【专利技术属性】
技术研发人员：F扎穆，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]