噻唑苯并杂环化合物、其制备方法和含有它的药物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及下式的化合物、其异构体、外消旋体、对映体、其盐和它们的制备方法以及含有它们的药物，式中Ｒ１表示硫原子或硒原子，Ｒ↓［２］表示氢原子或烷基，－Ｒ↓［３］－Ｒ↓［４］－Ｒ↓［５］－Ｒ↓［６］－表示下式的链：－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［８］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓｅ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓｅ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［８］）－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↓［９］）－ＣＨ↓［２］－，Ｒ↓［７］表示多氟烷基或多氟烷氧基，Ｒ↓［８］表示羟基，Ｒ↓［９］表示氢原子或烷基或苄基，Ｒ↓［１０］表示烷基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯＯａｌｋ、－ＣＯＯＨ或－ＣＯＮＨ↓［２］。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下式化合物、其异构体、外消旋体、对映体、其盐、其制备方法和含有它的药物 式中，R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示多氟烷基或多氟烷氧基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。在前面和下面将引用的定义中，除非有相反的说明，烷基和烷基片段都含有1～6个呈直链或支链碳原子。在多氟烷基中可以举出三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、多氟乙基、多氟丙基、多氟丁基。在多氟烷氧基中可以举出三氟甲氧基、多氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，l，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、多氟丙氧基、多氟丁氧基。优选的多氟烷基和多氟烷氧基是三氟甲基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。本专利技术还涉及通式(I)化合物与无机酸或有机酸的加成盐。含有一个或多个非对称中心的通式(I)化合物具有异构体的形式，这些异构体和混合物构成本专利技术的一部分。这些化合物的外消旋体和对映体也构成本专利技术的一部分。其中R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2的通式(I)化合物可以通过使碱金属的硫氰酸盐或碱金属的硒氰酸盐与下式的衍生物反应制备 其中，R7如通式(I)所定义，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2，alk和alk’表示烷基。此反应一般在溴、氯、氯化氨铜或氯化铜存在下，在有机溶剂如乙酸中，在15℃至反应介质的沸点之间进行。作为碱金属的硫氰酸盐或碱金属的硒氰酸盐，优选使用硫氰酸钾或硒氰酸钾。式(II)化合物是新型的，也属于本专利技术的一部分。其中R2表示烷基的通式(I)化合物由其中R2表示氢原子的相应的通式(I)化合物通过烷基化反应制备。此烷基化反应用各种能够使亚胺官能团发生烷基化的方法来进行。优选在惰性有机溶剂如脂族醇类(含1～6个碳原子如乙醇、丙醇、丁醇)、酮类(如丙酮、甲乙酮)或二甲基甲酰胺中，在碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在20℃至反应介质沸点之间的温度下，借助Ra-X衍生物来操作，其中Ra表示烷基，X表示活性基团，比如卤原子(优选氯、溴或碘)或甲苯磺酰氧基。其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-的链和R8表示羟基的通式(I)化合物也可以通过还原其中R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CO-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CO-链的相应的通式(I)化合物而制备。此反应用各种可以使酮转变为醇的方法进行。一般是在醇类如甲醇或乙醇中，在0～25℃的温度下，借助于硼氢化钠来进行操作。可以通过氧化其中-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-或-CH2-CH(R10)-S-CH2-的链的相应的通式(I)化合物来制备其中R2表示氢原子或烷基，而-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-或-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-的链的通式(I)化合物。按照含硫衍生物氧化的已知方法，比如M.Hudlicky在《有机化学中的氧化反应》ACS，Monograph，186，252～263(1990)中叙述的方法进行此氧化反应。比如，在0～25℃的温度下，通过有机过酸或该酸的盐(过羧酸或过磺酸，特别是过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、4-硝基过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过甲酸、单过苯二甲酸等)或无机过酸或该酸的盐(比如过碘酸或过硫酸)在惰性溶剂如含氯溶剂(比如氯仿、二氯甲烷)中进行操作。也可以在0～20℃的温度下，在惰性溶剂如低级脂族醇、水或这些溶剂的混合物中使用过氧化氢或过碘酸盐(比如过碘酸钠)。还可以在接近25的温度下，在低级脂族醇或水-醇混合物中，在四异丙酸钛或oxone(过一硫酸钾)存在下借助于叔丁基过氧化氢进行操作。可以通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们与无机酸或有机酸形成的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ↓［１］表示硫原子或硒原子， Ｒ↓［２］表示氢原子或烷基， －Ｒ↓［３］－Ｒ↓［４］－Ｒ↓［５］－Ｒ↓［６］－表示下式的链：－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［８］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓｅ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓｅ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［８］）－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ａｌｋ）（ａｌｋ’）－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－ＳＯ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↓［１０］）－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↓［９］）－ＣＨ↓［２］－， Ｒ↓［７］表示多氟烷基或多氟烷氧基， Ｒ↓［８］表示羟基， Ｒ↓［９］表示氢原子或烷基或苄基， Ｒ↓［１０］表示烷基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯＯａｌｋ、－ＣＯＯＨ或－ＣＯＮＨ↓［２］， ａｌｋ表示烷基， ａｌｋ’表示烷基。 其中，烷基和烷基片段含有１～６个直链或支链碳原子。...

【技术特征摘要】
FR 1997-7-28 97/095561.通式(I)的化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们与无机酸或有机酸形成的盐式中，R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示多氟烷基或多氟烷氧基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。其中，烷基和烷基片段含有1～6个直链或支链碳原子。2.按照权利要求1的通式(I)化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们与无机酸或有机酸形成的盐，其中R7表示三氟甲氧基或三氟甲基。3.按照权利要求1的通式(I)化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们的盐，其中R1表示硫原子，R2表示氢原子，-R3-R4-R5-R6-表示如下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CHH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示三氟甲氧基或三氟甲基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。4.按照权利要求1的通式(I)化合物，其中选自-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7，7-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-jk][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6-氧化物，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5-氨基甲酰基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5，5-二甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-2H，4H，7H-噻唑并[3，4，5-d...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC哈迪，J保奎莱尔，P耐米希克，JF培罗耐尔，
申请(专利权)人：罗纳布朗克罗莱尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]