在皮肤的真皮内层中施用具有改进生物利用疫的物质的方法和设备。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在皮肤的真皮内层中施用物质的方法和设备。相关申请的相互参照本申请是2001年6月29日提出的美国申请09/893,746的部分继续申请，美国申请09/893,746是2001年4月13日提出的美国申请09/835,243的部分继续申请，是2000年6月29日提出的09/606,909的部分继续申请，是1999年10月14日提出的美国申请09/417,671的部分继续申请，本文纳入各篇在整体上作为参考。
技术介绍
长期以来已认识了有效和安全地施用药学物质如诊断剂和药物的重要性。虽然对所有的药学物质的一个重要依据，在生物技术产业中出现的对大分子如蛋白质获得足够的生物利用度的需要近来被强调以获得有效和可重复的吸收(Cleland et al.，Curr.Opin.Biotechnol.12212-219，2001)。长期以来使用传统的针提供了通过皮肤对人类和动物施用药学物质的途径。已进行了大量的努力以获得通过皮肤的可重复和有效的传递并改善注射的缓和和减少与传统的针相关的焦虑和/或疼痛。而且，某些传递系统完全不用针，并依靠化学介质或外部的驱动力如离子电渗电流或电穿孔或热穿孔或超声波透入以突破皮肤的最外层—角质层，并通过皮肤表面传递物质。但是，这种传递系统不能可重复地突破皮肤屏障或传递药学物质到皮肤表面下的特定深度，因此临床结果可以是多变的。因而，机械性突破角质层如用针，被认为是最可重复地提供通过皮肤表面施用物质的方法，并在施用物质部位提供控制和可靠性。在皮肤表面下传递物质的方法几乎仅涉及经皮施用，即穿过皮肤到皮肤下位置传递物质。经皮传递包括皮下、肌肉内或静脉内施用途径，肌肉内(IM)和皮下(SC)注射是最常用的。解剖上，身体的外表面由两个主要的组织层组成，外表皮和其下的真皮，一起构成皮肤(综述，参见《皮肤的生理、生化和分子生物学》Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin)，L.A.Goldsmith，编，Oxford UniversityPress，New York，1991)。表皮被细分为总厚度在75和150μm之间的五个层。在表皮下是真皮，它包含两层，最外层部分被称为乳头状真皮，较深层被称为网状真皮。乳头状真皮包含大量的微循环血液和淋巴丛。相反，网状真皮相对无细胞和无血管并由致密胶原性和弹性结缔组织构成。在表皮和真皮下面是皮下组织，也被称为皮下组织，由结缔组织和脂肪组织组成。肌肉组织位于皮下组织之下。如上所述，皮下组织和肌肉组织常被用来作为施用药学物质的部位。但是真皮很少被作为施用物质的部位，这也许，至少部分是由于精确地把针安置在真皮内的空间是困难的。而且，即使真皮，特别是乳头状真皮已知具有高度的多血管状态，至今为止还未知道可利用这种高度的多血管状态来获得可与皮下施用相比的改善的施用物质的吸收曲线。这是由于小药物分子在使用于皮下组织后通常被迅速吸收，这远比定位于真皮更容易和可预测。另一方面，不管多血管状态的程度，大分子如蛋白质通常不能通过毛细管上皮被很好吸收，所以不能期望通过更困难的真皮内施用获得明显优于皮下施用的吸收，甚至是大分子。在皮肤表面下施用和进入真皮内空间部分的方法已经被常规用于Mantoux结核菌素试验。在该过程中，纯化的蛋白衍生物被浅小角度用27或30号针注射到皮肤表面(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。然而，注射部位的不确定性程度会导致一些假阴性试验结果。而且，该试验涉及局部注射以引出注射部位的反应，Mantoux方法并未导致真皮内注射用于全身性施用物质。一些小组报道了用于全身性施用的具有“真皮内”特征的注射。在一个报道中，对皮下和被称为“真皮内”注射进行了对比研究(Autret等Therapie 465-8，1991)。被测试的药学物质是降钙素，一种分子量约3600的蛋白质。虽然据说药物被真皮内注射到，用4mm针以60度角推入。这会导致在3.5mm深度的注射和进入网状真皮的较低部分或进入皮下组织而不是形成血管的乳头状真皮。事实上，如果注射入网状真皮的较低部分而未进入皮下组织，预期该物质或者在相对少的血管网状真皮中缓慢吸收，或者扩散入皮下区域导致在功能上与皮下施用和吸收一样。这种实际或功能性皮下施用可以解释报道中皮下施用和具有真皮内施用特征的施用之间、在达到最大血浆浓度的时间上、每个分析时间和曲线下的面积的浓度缺少差异。相似地，Bressolle等使用4mm针以具有“真皮内”特征的注射施用头孢他啶钠(Bressolle等，J Pharm.Sci.821175-1178，1993)。这会导致在皮肤表面下4mm深度的注射产生实际或功能性皮下注射，由于头孢他啶钠是亲水的和相对低分子量的，虽然在此例中已预计良好的皮下吸收。另一个小组报道了真皮内药物传递设备(美国专利5,997,501)。报道中指出注射速度慢和注射部位预计在表皮下的某些区域，即在表皮和真皮之间的交界或真皮或皮下组织的内部。但是，该参考文献未提供选择性施用到真皮中的提示，也未提示源自该选择性施用的任何可能的药物动力学优势。所以对有效和安全施用药学物质的方法和设备仍然有持续的需求。专利技术概要公开涉及基于直接以真皮内空间为目标的一种新的非肠道施用方法，该方法可明显改变施用物质的药物动力学(PK)和药效学(PD)参数。使用以下被称为真皮进入装置的直接真皮内(ID)施用方法，例如，使用基于显微操作针的注射和输注系统(或精确定位真皮内空间的其他方法)，许多物质包括药物和诊断物质的药物动力学，特别是蛋白质和肽激素，当与传统的皮下和静脉内传递的非肠道施用途径相比时可以改变。这些发现不仅与基于微型设备的注射装置有关，而且还与其他传递方法有关，如不需要或无针的冲击注射液体或粉剂到真皮内(ID)空间的方法，Mantoux型真皮内(ID)注射，通过微型设备增强的电离子电渗，和将液体、固体或其他剂量形式直接沉积到皮肤中的方法。公开的方法是增加不需要静脉内进入的非肠道施用药物的摄入速度的方法。该传递方法的一个明显有益的效果是提供了较短的Tmax(获得药物最大血液浓度的时间)。潜在的相关益处包括在特定的单位剂量有较高的最大浓度(Cmax)，较高的生物利用度，更快的摄入速度，药效或生物效应更快起效，并减少药物长效效应。根据本专利技术改善的药物动力学意味着与皮下、肌肉内或其他非静脉内非肠道的药物传递方法相比，增加了生物利用度，减少了延滞时间(Tlag)，减少了Tmax，更快的吸收速度，对施用的特定量的化合物能更快起效和/或有增加了Cmax。生物利用度是指特定剂量到达血液隔室的总量。这通常是通过对浓度与时间图中在曲线下的面积测得的。“延滞”时间是指在施用化合物和达到血液或血浆水平可测定或可检测的时间之间的延迟。Tmax是代表获得化合物的最大血液浓度的时间值，Cmax是指用特定剂量和施用方法达到的最大血液浓度。起效的时间随Tlag、Tmax和Cmax而变，所有这些参数影响获得血液(或靶组织)浓度必需的时间，血液(或靶组织)浓度是实现生物效应必需的。Tmax和Cmax可以通过对图形结果的视觉检视确定并能提供比较一种化合物的两种施用方法的充足的信息。但是本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种减少必须施用于患者以获得治疗效果的治疗物质的量的方法，所述方法包括通过至少一个小规格中空针施用物质，该针有暴露高度在０和１ｍｍ之间的出口，所述出口插入皮肤的深度在０．３ｍｍ和２ｍｍ之间，所以物质的传递发生在０．３ｍｍ和２ｍｍ之间的深度。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RJ佩蒂斯，JA唐，PG阿尔查斯，诺埃尔G哈维，
申请(专利权)人：贝克顿迪肯森公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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