用于治疗癌症的治疗剂的组合制造技术

本发明专利技术公开了一种用于对患有增殖性疾病或者与持续的血管生成有关的疾病的患者进行治疗的联合疗法。用喜树碱衍生物和一种或多种选自微管活化剂；烷化剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；ＶＥＧＦ抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；ＥＧＦＲ激酶抑制剂；ｍＴＯＲ激酶抑制剂；胰岛素样生长因子Ⅰ抑制剂；Ｒａｆ激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；ＨＤＡＣ抑制剂；和电离辐射的化疗剂对所述患者进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用药物活性剂的组合来预防或治疗哺乳动物(优选人)的增殖性疾病或与持续的血管生成有关或者由持续的血管生成触发的疾病的方法，所说的组合包含 (a)喜树碱衍生物；和 (b)一种或多种化疗剂。 本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含 (a)喜树碱衍生物； (b)一种或多种化疗剂；和 (c)可药用的载体。 本专利技术还涉及一种商业包装或产品，其包含 (a)喜树碱衍生物的药物制剂；和 (b)用于同时、并行、独立或顺序应用的一种或多种化疗剂的药物制剂。 化疗剂 术语“化疗剂”具有覆盖了许多具有不同作用机理的化疗剂的广义含义。这些化疗剂中的一些与喜树碱衍生物的组合可以改善癌症的治疗。通常根据作用机理来对化疗剂进行分类。许多可获得的活性剂是各种肿瘤发育途径的抗代谢物，或者可以与肿瘤细胞的DNA发生反应。 术语“化疗剂”尤其是指除拓扑异构酶I抑制剂或其衍生物外的任何化疗剂。其非限制性地包括一种或多种下面的物质 i.微管活化剂； ii.烷化剂； iii.抗肿瘤的抗代谢物； iv.铂化合物； v.拓扑异构酶II抑制剂； vi.靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物； vii.单克隆抗体； viii.蛋白酶体抑制剂； ix.HDAC抑制剂；和 x.损害肿瘤细胞的方法，如电离辐射。 这里所用的术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，非限制性地包括紫杉烷类，例如，紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花属生物碱，例如，长春碱，尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；海绵内酯类；秋水仙碱以及埃坡霉素及其衍生物，例如，埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL的形式进行销售；多西紫杉醇以TAXOTERE的形式进行销售；硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P的形式进行销售；硫酸长春新碱以FARMISTIN的形式进行销售。还包括紫杉醇的一般形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的一般形式非限制性地包括盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以ABRAXANE；ONXOL，CYTOTAX的形式市售的白蛋白纳米微粒紫杉醇。海绵内酯例如可以如US专利5,010,099中所公开的那样获得。还包括在US专利6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。 这里所用的术语“烷化剂”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)或替莫唑胺(TEMODAR)。环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以CYCLOSTIN的商标进行市售的形式进行给药；异环磷酰胺可以以HOLOXAN的形式进行给药。 术语“抗肿瘤的抗代谢物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙；和叶酸拮抗剂，例如但不仅限于培美曲塞。卡培他滨例如可以以其市售形式，例如以XELODA的商标进行市售的形式进行给药；吉西他滨可以以GEMZAR的形式进行给药。 这里所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum)、奥沙利铂、沙铂和铂试剂，如ZD0473。卡铂例如可以以其市售的形式，例如CARBOPLAT的形式进行给药；奥沙利铂可以以ELOXATIN的形式进行给药。 这里所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，CAELYX；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME；表柔比星；伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素木脂素类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS的形式进行销售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL的形式进行销售；柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式进行销售；表柔比星以FARMORUBICIN的形式进行销售；伊达比星以ZAVEDOS的形式进行销售；米托蒽醌以NOVANTRON的形式进行销售。 这里所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成化合物”非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如， i.靶向、降低或抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制VEGF活性的化合物，尤其是抑制VEGF受体的化合物，非限制性地例如7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；BAY43-9006；在WO 00/09495中公开的异喹啉化合物，如(4-叔-丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺； ii.靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子(PDGF)受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGF受体活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111； iii.靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子(FGF)受体活性的化合物； iv.靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体的化合物。这些化合物非限制性地包括WO 02/092599中所公开的化合物以及其衍生物，4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物； v.靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶族活性的化合物； vi.靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶族活性的化合物； vii.靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物； viii.靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物； ix.靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物； x.靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如，伊马替尼； xi.靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物，例如，BCR-Abl激酶的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-AbI族成员以及其基因融合产物活性的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或得自ParkeDavis的PD173955；或BMS354825； xii.靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/丝氨酸激酶的Raf族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK族成员、或PI(3)激酶族成员、或与PI(3)-激酶有关的激酶族成员、和/或细胞周期蛋白依赖性激酶族(CDK)成员活性的化合物，并且尤其是在US专利5,093,330中公开的星形孢碱衍生物，例如，米哚妥林；另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于同时、并行、独立或顺序应用以预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合：（ａ）７－叔－丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和（ｂ）一种或多种选自微管活化剂；烷化剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂 化合物；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；ＶＥＧＦ抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；ＥＧＦＲ激酶抑制剂；ｍＴＯＲ激酶抑制剂；胰岛素样生长因子Ⅰ抑制剂；Ｒａｆ激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；ＨＤＡＣ抑制剂；和电离辐射的化疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-12-15 60/636,4391.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于同时、并行、独立或顺序应用以预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)一种或多种选自微管活化剂；烷化剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；拓扑异构酶II抑制剂；VEGF抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；和电离辐射的化疗剂。2.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于同时、并行、独立或顺序应用以预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)一种或多种选自紫杉醇；多西紫杉醇；埃坡霉素B；替莫唑胺；5-FU；吉西他滨；奥沙利铂；顺铂；卡铂；多柔比星；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和velcade的化疗剂。3.一种药物组合物，其包含(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)一种或多种选自微管活化剂；烷化剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；拓扑异构酶II抑制剂；VEGF抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；和电离辐射的化疗剂。4.一种药物组合物，其包含(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)一种或多种选自紫杉醇；多西紫杉醇；埃坡霉素B；替莫唑胺；5-FU；吉西他滨；奥沙利铂；顺铂；卡铂；多柔比星；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和velcade的化疗剂。5.如权利要求1所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自乳癌、肺癌、胃肠癌，包括食管、胃、小肠、大肠、结肠和直肠癌、神经胶质瘤、肉瘤、卵巢癌、骨髓瘤、女性子宫颈癌、子宫内膜癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、输尿管、膀胱和尿道癌、白血病；前列腺癌、皮肤癌和黑素瘤、过度增殖情况，如白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。6.如权利要求2所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自结肠直肠癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺癌、白血病和成胶质细胞瘤。7.7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱在制备用于与一种或多种选自紫杉醇；多西紫杉醇；埃坡霉素B；替莫唑胺；5-FU；吉西他滨；奥沙利铂；顺铂；卡铂；多柔比星；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和velcade的化疗剂联合用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。8.如权利要求7所述的应用，其中所述的增殖性疾病选自结肠直肠癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺癌、白血病和成胶质细胞瘤。9.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于同时、并行、独立或顺序应用以预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)奥沙利铂，其中所述的增殖性疾病是卵巢癌。10.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于同时、并行、独立或顺序应用以预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱；和(b)多西紫杉醇，其中所述的增殖性疾病选自乳癌、前列腺癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：S扎克诺恩，MM伍，RW弗塞斯，C皮萨诺，L韦希，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]