作为抗血脂过多剂的稠合咪唑并吡啶衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种新的式（Ⅰ）化合物或其盐，其中环Ｑ为取代或未取代的吡啶环；Ｒ↑［０］、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个为－Ｙ↑［０］－Ｚ↑［０］，其它两个基团为氢、卤素、取代或未取代的羟基、可被烃基取代或者未取代的烃基或酰基；Ｙ↑［０］为连接键或者取代或未取代的二价烃基；Ｚ↑［０］为碱性基团，它可以通过氧、氮、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）－（其中Ｒ↑［３］为氢或者取代或未取代的烃基）连接，或者－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ为０、１或２）；并且＊为单键或双键，其具有极好的上调ＬＤＬ受体、降血脂、降血糖和改善糖尿病并发症的活性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防和/或治疗高血脂症的新的稠合咪唑并吡啶衍生物、其制备及其应用。
技术介绍
很多流行病学调查结果表明，与高血压和吸烟一起，高胆固醇是导致动脉粥样硬化病如心肌梗塞、心绞痛和脑梗塞的三个主要危险因素之一。因此，适当地控制血中胆固醇浓度对于预防和治疗动脉粥样硬化病如局部缺血性心脏病来说是非常重要的。同降低血中胆固醇的药物一样，通过与胆汁酸结合来抑制胆汁酸吸收的药物如胆苯烯胺(co1estyramin)和降胆宁(colestipo1)(例如在美国专利4027009中公开的)，抑制酰基辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)以便抑制胆固醇经肠吸收的药物如甲亚油酰胺(melinamide)(在法国专利1476569中描述)和抑制胆固醇生物合成的药物如洛伐他汀(lovastatin)(美国专利4231938)、辛伐他汀(simvatatin)(美国专利4231938，美国专利4444784)和普伐他汀(pravastatin)(美国专利4346227)正引起人们的注意，它们都是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。然而，抑制HMG-CoA还原酶不仅抑制了胆固醇生物合成，而且抑制了其它维持生命所必需的生理物质如辅酶Q类、多萜醇和血红素A的生物合成。因此，鉴于随后产生的不良作用，这些药物用作药品不能令人十分满意。同时，肝低密度脂蛋白(LDL)受体在胆固醇的体内平衡中发挥重要作用。以LDL形式循环的胆固醇通过特异性LDL受体从血浆中消除，并且通过受体介导的细胞内摄入机制摄入细胞中。摄入细胞中后，LDL颗粒被溶酶体分解，于是胆固醇被释放出来，增加了细胞内游离胆固醇的浓度。增加后的游离胆固醇浓度向肝细胞传递信号以降低胆固醇生物合成途径中关键酶基因的转录速度，并且减少胆固醇的生物合成。此外，细胞内胆固醇浓度的增加使LDL受体mRNA和蛋白质下调，这样兼顾了肝从血浆中消除过量LDL胆固醇的能力。因此，期望LDL受体的独立上调(up-regulation)作用过程(mechanism)仍能明显地降低血浆胆固醇浓度，并且可能上调LDL受体的任何药物都可能是新的降血脂药。顺便提及，没有一个在结构上与本专利技术化合物类似的已知化合物。在上述
技术介绍
说明中，期待开发一种新型具有低密度脂蛋白(LDL)受体上调活性的抗高血脂药。已发现，由下式(Ⅰ)表示的新的稠合咪唑并吡啶衍生物具有极好的LDL上调、降血脂、降血糖和改善糖尿病并发症作用。并且，本专利技术者已完成了本专利技术。本专利技术化合物(Ⅰ)是指(1)、下式化合物或其盐 其中环Q为取代或未取代的吡啶环；R0、R1和R2中的一个为-Y0-Z0，其它两个基团为氢、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烃基或酰基；Y0为键或取代或未取代的二价烃基；Z0为碱性基团，它可以通过氧、氮、-CO-、-CS-、-SO2N(R3)-(其中R3为氢或者取代或未取代的烃基)连接，或者-S(O)n-(其中n为0、1或2)；并且 为单键或双键，(2)、上述(1)化合物，其中R0为-Y0-Z0，其中Y0和Z0具有与上式(1)中定义相同的含义，(3)、上述(1)化合物，其中Z0为分子量不超过1000的基团，(4)、上述(1)化合物为下式化合物或其盐 其中，环Q为取代或未取代的吡啶环；A和B各自独立地为可通过-CON(R4a)-、-CO-或-N(R)-连接的取代或未取代的二价烃基；X为键、氧、硫、-N(R5)CO-、-CO(R5)-、-CO-或-N(R5)-；Y为键、-CH=CH-或 Z为-CO-、-COO-、-CON(R3)-、-SO2N(R3)-或-S(O)m-(其中m为0、1或2)；R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烃基或酰基；R3、R4、R4a和R5各自独立地为氢或取代或未取代的烃基；或者R3和A、R4和A、R4和B、R4和R5，或者R4和R可以各自独立地彼此连接形成环；R为取代或未取代的烃基或取代或未取代的杂环基；并且 为单键或双键，(5)、上述(1)化合物为下式化合物或其盐 其中，Q为取代或未取代的吡啶环； A和B各自独立地为可通过-CON(R4a)-、-CO-或-N(R4a)-连接的取代或未取代的二价烃基；X为键、氧、硫、-N(R5)CO-、-CO(R5)-、-CO-或-N(R5)-；Y为键、-CH=CH-或 Z为-CO-、-COO-、-CON(R3)-、-SO2N(R3)-或-S(O)m-(其中m为0、1或2)；R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烃基或酰基；R3、R4、R4a和R5各自独立地为氢或取代或未取代的烃基；或者R3和A、R4和A、R4和B、R4和R5，或者R4和R可以各自独立地彼此连接形成环；R为取代或未取代的烃基或取代或未取代的杂环基；并且 为单键或双键，(6)、上述(5)化合物，其中A和B各自独立地为亚烷基；X为键；并且R3和R4各自独立地为氢或取代或未取代的烷基、环烷基、链烯基、芳烷基或芳基，(7)、上述(5)化合物，其中环Q为未取代的吡啶环；X为键；Y为键、 或 ；A和B各自独立地为C1-15亚烷基；R1和R2各自独立地为氢；R3和R4各自独立地为氢或C1-15烷基、C3-8环烷基、C2-18链烯基、C7-16芳烷基或C6-14芳基；并且R为C6-14芳基，(8)、上述(1)化合物为下式化合物或其盐 其中，环Q为取代或未取代的吡啶环；环Q1为取代或未取代的含氮杂环； A1为键或通过-CON(R4a)-、-CO-或-N(R4a)-连接的取代或未取代的二价烃基；B为取代或未取代的二价烃基；X为键、氧、硫、-N(R5)CO-、-CO(R5)-、-CO-或-N(R5)-；Y为键、-CH=CH-或 R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烃基或酰基；R3、R4a和R5各自独立地为氢或取代或未取代的烃基；或者R3和A1可以彼此连接形成环；R为取代或未取代的烃基或取代或未取代的杂环基；并且 为单键或双键，(9)、上述(8)化合物，其中环Q为未取代的吡啶环；R1和R2为氢；R3为氢或C1-15烷基、C3-8环烷基、C2-18链烯基、C7-16芳烷基或C6-14芳基；A1为(ⅰ)键，(ⅱ)C1-15亚烷基，它可以由1-3个选自羟基、氧和苯基的取代基取代，(ⅲ)C2-16亚烯基或(ⅳ)亚苯基；B为(ⅰ)C1-15亚烷基，它可以由1-3个选自羟基、氧和苯基的取代基取代，(ⅱ)C2-16亚烯基或(ⅲ)亚苯基；环Q1为下列基团 其中A为=C或CH；X为键、氧、硫或-CON(R5)-；R5为氢或C1-15烷基，(10)、上述(1)化合物为下式化合物或其盐 其中，环Q为取代或未取代的吡啶环；A1为键或通过-CON(R4a)-、-CO-或-N(R4a)-连接的取代或未取代的二价烃基；B为取代或未取代的二价烃基；X为键、氧、硫、-N(R5)CO-、-CO(R5)-、-CO-或-N(R5)-；R1为氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式的化合物或其盐：＊＊＊其中环Ｑ为取代或未取代的吡啶环；Ｒ↑［０］、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个为－Ｙ↑［０］－Ｚ↑［０］，其它两个基团为氢、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的烃基或酰基；Ｙ↑［０］为键或取代 或未取代的二价烃基；Ｚ↑［０］为碱性基团，它可以通过氧、氮、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）－（其中Ｒ↑［３］为氢或者取代或未取代的烃基）连接，或者－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ为０、１或２］；并且＊为单键或双键 。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高谷宗男，柴生田由美子，杉山泰雄，川本哲治，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]