紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及下式（１）所示的紫杉烷衍生物：其中Ｘ和Ｙ中至少有一个表示基团－ＣＯ－Ａ－Ｂ，其中Ａ表示单键、亚烷基羰基等，Ｂ表示取代或未取代的哌啶子基等，另一个表示叔丁氧羰基等，Ｚ表示氢原子或三乙基甲硅烷基，本发明专利技术还涉及含有该衍生物的药物。该化合物在水中具有高溶解度并且具有极佳的抗肿瘤活性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在水中有良好溶解度的紫杉烷衍生物或其盐以及含有该衍生物的药物。
技术介绍
下式(ⅰ)所表示的紫杉酚(注册商标)(ⅰ) 是一种可以从美国紫杉树(短叶紫杉)的树皮提取得到的双萜，首先由Wall等分离出来并对其结构进行了鉴定(美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),93,2325,1971)。据报道，该化合物对治疗卵巢癌和乳腺癌非常有效(内科学纪事(Ann.Int.Med.),111,273,1989)。由于紫杉酚在水中的溶解度很小，将其配制成注射液时需要使用特殊的溶剂。因此，紫杉酚所存在的问题是难以生产注射液以及由溶剂所引起的副作用。因此，近年来在开发水溶性的紫杉酚衍生物方面进行了大量研究工作(Nicolaou等，自然(Nature),364,464,1993)。但到目前为止，尚未发现具有令人满意的特性的衍生物。因此，本专利技术的目的是提供一种具有改善的水溶性和高的抗肿瘤活性的新型紫杉烷衍生物。本专利技术的公开在上述情况下，本专利技术人进行了广泛地研究。结果发现，由下式(1)所表示的在紫杉烷(紫杉酚骨架的总称)的3’-位和/或10-位含有引入的特定取代基的化合物具有极佳的抗肿瘤活性，其水溶性远远高于紫杉酚，因此可以用作药物，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术提供下式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其盐 其中X和Y中至少有一个表示基团-CO-A-B，其中A表示单键、基团-R-CO-、基团-R-OCO-或基团-R-NHCO-,R表示低级亚烷基或亚苯基，B表示基团 其中R1表示氢原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基团 其中R2表示氨基、单或二烷基氨基、哌啶子基、1-吡咯烷基(pyrrolidino)或吗啉代，或基团 其中R3、R5和R6彼此独立地表示氢原子或低级烷基并且R4表示低级亚烷基，另一个表示氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三卤代烷氧羰基；Z表示氢原子、三烷基甲硅烷基或三卤代烷氧羰基；Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲酰基，Ph表示苯基。此外，本专利技术还提供含有式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其盐作为活性成分的药物。本专利技术还提供含有式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。另外，本专利技术还提供式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其盐作为药物的用途。此外，本专利技术还提供治疗肿瘤的方法，该方法包括施用式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其盐。本专利技术的最佳实施方式本专利技术紫杉烷衍生物的特征在于如式(1)所示，3’-氨基和10-氧基中的一个或两个均是基团-CO-A-B。在各-CO-A-B中，A中的R所表示的低级亚烷基可以是含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，其例子包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基和1,4-亚丁基，特别优选亚甲基、亚乙基和1,3-亚丙基。A所表示的基团中，特别优选的例子包括单键、-C2H4-CO-、-C2H4-NHCO-、-CH2-OCO-和-C2H4-OCO-。在B所表示的基团中，1-哌嗪基(piperazino)上的取代基R1所表示的烷基可以是含有1-10个碳原子的烷基，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基和正癸基。在这些烷基中，优选含有1-6个碳原子、特别是含有1-3个碳原子的烷基。烷基的取代基的例子是单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基。优选的单烷基氨基羰基是C1-6烷基氨基羰基，优选的二烷基氨基羰基是二-C1-6烷基氨基羰基。优选的芳烷氧羰基是苯基-C1-6烷氧羰基，特别优选苄氧羰基。哌啶子基上的取代基R2所表示的烷基氨基中，烷基部分的例子与以上所述的R1所表示的烷基的例子相似，并优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。基团-N(R3)R4-N(R5)R6中，作为取代基R3、R5和R6的低级烷基可以是含有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中特别优选甲基。此外，R4所表示的低级亚烷基可以是含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，其例子包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基和1,4-亚丁基，特别优选亚乙基。由B所表示的基团中，特别优选的例子包括哌啶子基-哌啶子基、1-吡咯烷基-哌啶子基、吗啉代-哌啶子基、二烷基氨基-哌啶子基和N-烷基-1-哌嗪基。特别优选基团-CO-A-B作为X和Y之一键合。当X和Y中仅有一个是基团-CO-A-B时，则另一个是氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三卤代烷氧羰基。其中，低级链烷酰基可以是含有2-6个碳原子的链烷酰基，其优选的例子包括乙酰基和丙酰基。烷氧羰基可以是C1-6烷氧羰基，其优选的例子包括甲氧羰基和叔丁氧羰基。此外，三卤代烷氧羰基可以是三卤代C1-6烷氧羰基，其优选的例子包括2,2,2-三氯乙氧羰基。除-CO-A-B外，X和Y所表示的基团中特别优选的例子包括氢原子、乙酰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯甲酰基和叔丁氧羰基。Z所表示的基团是氢原子、三烷基甲硅烷基或三卤代烷氧羰基。其中，优选氢原子、三(C1-6烷基)-甲硅烷基或三卤代(C1-6烷氧基)羰基，特别优选氢原子、三乙基甲硅烷基和2,2,2-三氯乙氧羰基。本专利技术紫杉烷衍生物(1)的盐的例子是可药用盐，例如阴离子盐如酸式盐、氢碘酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸和丙氨酸形成的盐。此外，本专利技术的紫杉烷衍生物或其盐可以以水合物的形式存在。所述水合物也包括在本专利技术的范围内。本专利技术的紫杉烷衍生物(1)或其盐可以通过，例如如下反应方案(1)或反应方案(2)制得。<反应方案(1)> 其中A、B、Z、Ac、Bz和Ph具有如上所定义的相同含义，Y1表示氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三卤代烷氧羰基，Cbz表示苄氧羰基。具体地讲，本专利技术的紫杉烷衍生物(1a)的制备如下(ⅱ)使用10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(一种已知的化合物)作为原料，(ⅲ)将其7-和10-羟基用适宜的保护基保护，(ⅳ)将13-羟基噁唑烷基化，(ⅴ)将噁唑烷基化的化合物开环，然后引入可使化合物具有水溶性的B-A-CO基团。可以通过将链烷酰基卤化物、三烷基甲硅烷基卤化物、三氯乙氧羰基卤化物等与10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ反应对10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的7-和10-羟基进行保护。保护基可以根据需要选自公知的羟基保护基，但优选三乙基甲硅烷基(TES)、乙酰基(Ac)、三氯乙氧羰基等。然后将13-羟基噁唑烷基化得到化合物(ⅳ)。噁唑烷基化反应可以通过，例如，将噁唑烷甲酸衍生物例如N-苄氧羰基(Cbz)-2,2-二甲基-4-苯基-噁唑烷甲酸、DCC、二甲氨基吡啶(DMAP)等与化合物(ⅲ)反应来完成。然后，将噁唑烷环开环，为此，可将噁唑烷基化的化合物(ⅳ)用酸在溶剂如乙醇中处理、脱保护(TES)、然后在钯炭的存在下进行催化还原。将得到的化合物(ⅴ)的3’-氨基通过适宜的方法酰化，然后引入可使化合物具有水溶性的侧链(B-A-CO-)(该侧链代表了本专利技术的特点)，由此成功地制得本专利技术的紫杉烷衍生物(1a)。酰化方法的例子包括在适宜碱的存在下使用酸衍生物的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）所示的紫杉烷衍生物或其盐：＊＊＊（１）其中Ｘ和Ｙ中至少有一个表示基团－ＣＯ－Ａ－Ｂ，其中Ａ表示单键、基团－Ｒ－ＣＯ－、基团－Ｒ－ＯＣＯ－或基团－Ｒ－ＮＨＣＯ－，Ｒ表示低级亚烷基或亚苯基，Ｂ表示基团＊＊＊，其中Ｒ↑［１］表示氢原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基团＊＊＊，其中Ｒ↑［２］表示氨基、单或二烷基氨基、哌啶子基、１－吡咯烷基或吗啉代，或基团－＊－Ｒ↑［４］－＊，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地表示氢原子或低级烷基并且Ｒ↑［４］表示低级亚烷基，另一个表示氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三卤代烷氧羰基；Ｚ表示氢原子、三烷基甲硅烷基或三卤代烷氧羰基；Ａｃ表示乙酰基，Ｂｚ表示苯甲酰基，Ｐｈ表示苯基。

【技术特征摘要】
JP 1996-7-15 8/184742;JP 1996-7-15 8/1847411．下式(1)所示的紫杉烷衍生物或其盐其中X和Y中至少有一个表示基团-CO-A-B，其中A表示单键、基团-R-CO-、基团-R-OCO-或基团-R-NHCO-，R表示低级亚烷基或亚苯基，B表示基团其中R1表示氢原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基团其中R2表示氨基、单或二烷基氨基、哌啶子基、1-吡咯烷基或吗啉代，或基团其中R3、R5和R6彼此独立地表示氢原子或低级烷基并且R4表示低级亚烷基，另一个表示氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三卤代烷氧羰基；Z表示氢原子、三烷基甲硅烷基或三卤代烷氧羰基；Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲酰基，Ph表示苯基。2．下式(2)所示的紫杉烷衍生物或其盐其中A表示单键、基团-R-CO-、基团-R-OCO-或基团-R-NHCO-,R表示低级亚烷基或亚苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：清水英明，安倍淳博，八重樫隆，泽田诚吾，永田洋，
申请(专利权)人：亚库尔特株式会社总社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]