4-氨基烷氧基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体（D2）激动剂的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］选自氢、直链和支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、环己基甲基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］醇盐和三氟甲基；或者ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］为１，２，３，４－四氢喹淋－１－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基；ｍ为１－５；ｎ为１或２；Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ为卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，这些化合物或其药学上可接受的盐为多巴胺自身受体激动剂，并因此可以用于治疗精神分裂症、帕金森病、图雷特综合征、酒瘾和药瘾。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术涉及一系列4-氨基烷氧基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮类化合物，这些化合物具有多巴胺能性质，并因此可以用于治疗帕金森病、图雷特综合征、精神分裂症以及酒瘾和药瘾。本专利技术的背景本专利技术的化合物为具有不同程度的内源活性的多巴胺激动剂，并且它们基本不具有锥体束外副作用。某些化合物为选择性自身受体激动剂，因此为部分激动剂(即对突触后D2多巴胺受体而言仅仅激活自身受体)。人们已经成功地用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神活动的活性(Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1977；Tamminga等，Science，200，567-568；和Tamminga等，Psychiatry，398-402，1986)。作为选择性自身受体激动剂，本专利技术的化合物可以提供对脑多巴胺系统的功能调节作用，而对突触后多巴胺受体无过量的阻滞作用，据观察该阻滞作用与精神分裂症治疗的临床有效的药物常常显示的严重的副作用有关。多巴胺自身受体的激活导致神经元发炎(firing)减少以及多巴胺合成和释放的抑制，并因此提供控制多巴胺能神经系统活动过强的方法。我们发现本专利技术的化合物也具有高的内源活性，因此它们可以作为天然的神经递质，即作为完全激动剂。因此，可以将它们用作多巴胺替代物用于治疗多巴胺浓度异常的疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体的部分激动剂，因此可以用于治疗酒瘾和药瘾。比利时专利850,166，Ciba-Geigy公开由下式代表的化合物，它们具有α和β-肾上腺素能神经活性，并可以用作心血管药物和抗高血压药物。 本专利技术的概述本专利技术的化合物为4-氨基烷氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮类化合物，该类化合物及其药学上可接受的盐可以由下式I说明 其中R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。本专利技术化合物与药学上可接受的酸可以形成酸加成盐，这些盐包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐。本专利技术的化合物为多巴胺自身受体激动剂，也就是说它们可以用于调节神经递质多巴胺的合成和释放。因此它们可以用于治疗多巴胺能神经系统疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体的部分激动剂，因此可以用于治疗酒瘾和药瘾。本专利技术的详述一般可以根据流程I-IV描述的总的反应顺序制备式I化合物。当R1和R2之一或两者均为氢时，则需要用适当的保护基团如三氟乙酰基或叔丁氧基羰基对碱性氮进行保护。流程I所示为其中R3为H的本专利技术化合物的制备方法。流程I 流程II所示为其中R3不为H的本专利技术化合物的合成途径。流程II 流程III所示为其中R1和R2均不为H的本专利技术化合物的合成途径。流程III 流程IV所示为制备其中Y为Cl的中间体的方法。流程IV 下列具体实施例说明中间体和本专利技术化合物制备的合成方法，但是不应理解为限制本专利技术的范围。有机合成领域的技术人员可以理解制备本专利技术化合物的其它途径。反应物和中间体可以由商业获得，或者可以根据标准文献方法制备。中间体la2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺方法1.于0-5℃，用30分钟向2-氨基-3-硝基苯酚(5.0g，32.4mmol)、三苯膦(12.8g，48.7mmol)和2-氯代乙醇(3.9g，48.7mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(8.5g，48.7mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。使该混合物温热至23℃，搅拌18小时。真空去除溶剂得到深棕色油状物。经层析纯化(1.3kg硅胶，30％己烷-乙酸乙酯)，得到3.1g(44.2％)橙色固体，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。元素分析C8H9ClN2O3计算值C，44.36；H，4.19；N，12.93实测值C，44.45；H，4.02；N，12.97方法2.将含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸钾(35.0g，0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤浆回流24小时。冷却该混合物，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤液得到油状残留物，将其溶于乙酸乙酯(500ml)中。用1N氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。浓缩滤液，用己烷研磨残留物得到37.8g(84.6％)为橙色固体的产物，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。中间体1b2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺根据上述方法2的方法，用1，3-二溴代丙烷，得到为黄色固体的目标化合物(78.7％)mp 88-89℃；MS EI m/e 274/276(M+)。元素分析C9H11BrN2O3计算值C，39.29；H，4.03；N，10.18实测值C，39.71；H，3.91；N，10.27中间体2a2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺于100-110℃，将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，3.0g，13.8mmol)和苄胺(9.0g，84.0mmol)纯品的混合物加热6小时。真空蒸馏(70-75℃/0.1mm)去除过量的苄胺。将残留物倾至1N氢氧化钠(300ml)中，用乙酸乙酯(2×，300ml)萃取。用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过量，真空去除溶剂，得到5.1g粗品红色油状物。经层析纯化(500g硅胶，乙酸乙酯∶2M氨甲醇液，20∶1)，得到红色半固体3.54g(89.3％)，mp 33-60℃；MS EIm/e 287(M+)。元素分析C15H17N3O3计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.23在该反应中可以用1DMSO作为溶剂。根据该通用方法，用2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺或2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基苯胺或4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺和4-甲基-苄胺、1-萘-甲胺、4-叔丁基苄胺、噻吩-2-甲胺、4-氯代-苄胺、噻吩-3-甲胺、1，2，3，4-四氢异喹啉或3-苯基-1-丙胺，分别得到下列中间体2b-2l2b 2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为黄色固体(89％)，mp 55-57℃；EI m/e 301(M+)。元素分析C16H19N3O3计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.232c 2-(苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］选自氢、直链和支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、环己基甲基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ为苯基、萘基、噻吩基、呋喃 基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］醇盐和三氟甲基；或者ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］为１，２，３，４－四氢喹啉－１－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基； ｍ为１－５；ｎ为１或２；Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ为卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基。

【技术特征摘要】
US 1997-2-18 08/801,8701.下式的化合物或其药学上可接受的盐其中R1为氢或C1-C6烷基；R2选自氢、直链和支链C1-C10烷基、环己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤原子、C1-C6醇盐和三氟甲基；或者NR1R2为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m为1-5；n为1或2；R3为氢或C1-C6烷基；Y为卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。2.权利要求1的化合物为4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的化合物为4-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。4.权利要求1的化合物为4(7)-(2-苄氨基-乙氧基)-1-(3)-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。5.权利要求1的化合物为4-(3-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。6.权利要求1的化合物为4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。7.权利要求1的化合物为4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。8.权利要求1的化合物为4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。9.权利要求1的化合物为4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。10.权利要求1的化合物为4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。11.权利要求1的化合物为6-氯-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢苯并咪唑-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE穆肖，JA纳尔逊，US沙，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]