4-氨基烷氧基-1,3-二氢苯咪唑-2-硫酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体（D*）激动剂的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一系列对多巴胺Ｄ↓［２］受体具有效力的新化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物可用式（Ⅰ）说明，其中Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［３］选自氢、具有多至１０个碳原子的直链及有支链烷基、环已基甲基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选由一个或两个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基及三氟甲基；或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］是１，２，３，４－四氢喹啉－１－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基；ｍ是１－５；ｎ是１或２；Ｙ是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列对多巴胺D2受体有效力的新化合物，它们可通过下式I说明
技术介绍
用多巴胺自身受体激动剂来诱导抗精神活动的活性所作的努力已获得了成功(Dorsini等.，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1997；Tamminga等.，Science，200，567-568，1975；及Tamminga等.，Psychiatry，398-402，1986))。一种测定多巴胺D2受体的内源性活性的方法最近已有报道(Lahti等.，Mol.Pharm.，42，432-438，1993)。内源性活性是用受体的“低亲合性激动剂”(LowAg)状态与“高亲合性激动剂”(HighAg)状态的比例即低激动剂/高激动剂来预测。这些比值与给定的化合物的激动剂、部分激动剂以及拮抗剂活性相关，其活性决定着一个化合物抗精神病作用的能力。根据本专利技术，我们提供了一组有用的化合物，其为精神抑制药且基本上没有锥体束外副作用(EPS)。本专利技术的化合物是带不同程度内源性活性的多巴胺激动剂，其中一些是选择性的自身受体激动剂，因此是部分激动剂(即相对于突触后D2多巴胺受体只激活自身受体)。因此，它们提供对大脑多巴胺系统功能调节，而没有过多的阻滞突触后多巴胺受体，而这又正是其它临床应用有效的治疗精神分裂症制剂频繁出现严重副反应的原因。多巴胺自身受体的激活导致减少神经元发炎(firing)，及抑制多巴胺的合成及释放，故提供了一种控制多巴胺能系统活动过强的方法。也发现本专利技术的化合物有较高的内源性活性，因此它们可作为天然的神经递质，即作为完全激动剂，因此，它们可用于治疗由于多巴胺浓度异常引起的疾病，并且可以在治疗帕金森氏病时用作多巴胺的替代品。一份文献研究表明在德国专利2700193中描述了制备一系列苯并咪唑-2-酮。具体地讲人们发现CGP-12177(Ciba Geigy，见下)为β-肾上腺素能受体拮抗剂[J.Biol.Chem.，258，3496-3502，1983]。 专利技术简述本专利技术的化合物是4-氨基乙氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐，可以用式I说明 其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选由一个或两个独立选自下列的取代基所取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或者1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；药学上可接受酸加成盐与游离碱具有相同的用途。根据本领域熟知的方法用无机酸或有机酸可以制备此类盐，所述酸包括(但不限于)富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环已基氨基磺酸、磷酸及硝酸。专利技术详述式I的化合物通常由在下列流程I-III中表示的总的反应顺序来制备。流程I描述了专利技术化合物的合成，其中R1或R2是氢。流程I 流程II概括了专利技术化合物的合成，其中R1及R2均不为氢。流程II 流程III说明了一条得到氯化中间体的途径，其可用于合成氯化的本专利技术的化合物。流程III 下列中间体及专利技术产物的合成方法只是用于说明的目的，不应认为是限定本专利技术的范围。在有机合成领域的技术人员可能会发现其它制备中间体及本专利技术化合物的方法。使用的试剂及原料可获自商业上或可根据标准文献方法制备。中间体1a(n＝1)2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基苯胺方法1于0-5℃，用30分钟在四氢呋喃(120毫升)中的2-氨基-3-硝基苯酚(5.0克，32.4毫摩尔)、三苯基膦(12.8克，48.7毫摩尔)及2-氯代乙醇(3.9克，48.7毫摩尔)溶液中加入在四氢呋喃(75毫升)中的偶氮二羧酸二乙酯(8.5克，48.7毫摩尔)溶液。将此混合物加热到23℃，并搅拌18小时。在真空下除去溶剂得到一种深棕色的油状物。用层析纯化(1.3千克硅胶，30％已烷-乙酸乙酯)，得到3.1克(44.2％)橙橙色固体，熔点71-73℃；MA(+)PBEI m/e 216/218(M+)。C8H9ClN2O3的元素分析计算值C，44.36；H，4.19；N，12.93实测值C，44.45；H，4.02；N，12.97方法2将包含2-氨基-3-硝基苯酚(32.0克，0.208摩尔)、1，2-二氯乙烷(260.0克，2.65摩尔)、碳酸钾(35.0克，0.252摩尔)以及2-丁酮(750毫升)的浆状物回流24小时。将此混合物冷却，过滤并且固体用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩至油状残余物，将其溶于乙酸乙酯(500毫升)中。有机层用1N氢氧化钠(250毫升)、水(500毫升)及盐水(2×500毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩滤液并用已烷研磨残余物，得到一种橙橙色固体的产物37.8克(84.6％)，熔点71-73℃；MS(+)PBEI m/e216/218(M+)。中间体1b(n＝2)2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺根据上述方法2的步骤，并用1，3-二溴丙烷替代1，2-二氯乙烷，得到目标化合物，为一种黄色固体，(78.7％)，熔点88-89℃；MS EI m/e274/276(M+)。C9H11BrN2O3元素分析计算值C，39.29；H，4.03；N，10.18实测值C，39.71；H，3.91；N，10.27中间体2a2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺于100-110℃，将2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基-苯胺(3.0克，13.8毫摩尔)及苄胺(9.0克，84.0毫摩尔)的混合物加热6小时。过量的苄胺在真空下蒸馏(70-75℃°/0.1毫米)除去。残余物倒入1N氢氧化钠(300毫升)中，并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的有机层用水(2×300毫升)及盐水(300毫升)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在真空下除去，得到5.1克粗品红色油状物。用层析纯化(500克硅胶，乙酸乙酯∶2M在甲醇中的NH3溶液，20∶1)，得到3.54克(89.3％)红色半固体，熔点33-60℃；MS EI m/e 287(M+)。C15H17N3O3的元素分析计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.23根据此通用方法并使用2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基-苯胺或2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺或4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺及苄胺、4-甲基-苄胺、1-萘-甲胺、4-叔-丁基-苄胺、噻吩-2-甲基-胺、4-氯代-苄胺、噻吩-3-甲基-胺或1，2，3，4-四氢异喹啉，得到2b 2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，黄色固体(89％)，熔点55-57℃；EI m/e 301(M+)。C16H19N3O3的元素分析计算值C，62.本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［３］选自氢、具有多至１０个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或－（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选地由一个或两个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］醇盐及三氟甲基；或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］是１，２，３，４－四氢喹啉－ １－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基；ｍ是１－５；ｎ是１或２；Ｙ是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基。

【技术特征摘要】
US 1997-2-18 08/802,6511.下式的化合物或其药学上可接受的盐其中R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3选自氢、具有多至10个碳原子的直链及支链烷基、环已基甲基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选地由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6醇盐及三氟甲基；或NR2R3是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2为苄基、取代的苄基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、苯基丁基、环已基甲基或4-氟丙基苯基酮。3.根据权利要求1的化合物，它为4-(2-苄氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-甲基-苄基)-氨基-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1的中化合物，它为4-(2-苄氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1的化合物，它为4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1的化合物，它为4-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1的化合物，它为4-(2-苄氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1的化合物，它为6-氯代-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA纳尔逊，RE穆肖，US沙，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]