作为抗肿瘤和抗转移试剂的邻位取代的羟基苯并呋喃-3-酮衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物，其中Ｒ，Ｒ’，Ａ，Ｂ，Ｔ和ｘ的定义如说明书所述，它具有ｕＰＡ（尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂）拮抗活性，可以用作抗肿瘤和／或抗转移试剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-亚烷基羟基苯并呋喃-3-酮衍生物，其中羟基被含氮的残基取代。这些化合物具有uPA-uPAR拮抗活性和可以作为抗肿瘤和/或抗转移试剂。丝氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型纤溶酶原激活物)催化激活纤维蛋白溶酶原成为纤维蛋白溶酶，它涉及了许多生理和病理的过程。uPA为一个多结构域蛋白，含有具有催化作用的“B”支链〔氨基酸144-411)和由类生长因子结构域(aa4-43)和Kringle结构域(aa47-135)组成的氨基末端部分(”ATF”，aa-143)。uPA为一个多功能蛋白，涉及组织蛋白分解、细胞迁移、细胞增生和生长因子激活。uPA从细胞中释放出来，实际上是无活性的蛋白酶，蛋白uPA。用纤维蛋白溶酶激活单链蛋白uPA(形成有活性的双链结构)受紧密控制(tight control)机理的调节，人们对比还没有完全理解。大部分的uPA活性限制在细胞表面和细胞外的环境。这是通过和细胞表面特定的、高亲和力的受体(uPAR)结合来实现的。两种结构的uPA和uPAR以相同的亲和力进行结合，相互之间的结合以类生长因子结构域作为媒介(SA.Rabbani等，生物化学杂志，267，14151-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其对映体、非对映异构体和外消旋体、它们的混合物和其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途，特别是制备治疗乳腺、肺或结肠的进行性实体肿瘤和它们的转移的药物中的用途。＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ和Ｒ’独立的为氢、Ｃ↓［１－６ ］烷基、苯乙烯基或Ｃ↓［３－６］环烷基或与它们相连的碳一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基；ｘ为０或１；Ａ为－（ＣＨ↓［２］）ｎ－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２ ］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－...

【技术特征摘要】
EP 1997-7-31 97133190.9;EP 1998-4-16 98106946.11.式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和外消旋体、它们的混合物和其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途，特别是制备治疗乳腺、肺或结肠的进行性实体肿瘤和它们的转移的药物中的用途。其中R和R’独立的为氢、C1-6烷基、苯乙烯基或C3-6环烷基或与它们相连的碳一起形成C3-6环烷基；x为0或1；A为-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CHOH-CHOH-CH2-，-(CH2)q-O-(CH2)q-或-CH2-A’-CH2-，其中q为从2到3的整数和n为从2到6的整数，A’为C3-7的环烷基；B为(i)-N(R1)-(CH2)m-N(R2)-其中m为2到6的整数，R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，和R2为C1-6烷基、苄基、苯基、萘基或茚满基，这些基团未取代或被下列基团取代氯、溴、碘、氟、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4单或二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、巯基、C1-4烷硫基；或(ii)T为-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3或-CH(NH2)-CH2R3，其中P为0或1到4的整数，R3为苯基、萘基或二苯基，未取代或可以被下述基团取代，氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、氰基、硝基、单或多氟代烷基、-SO2(C1-4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)烷基、-SO2N[(C1-4)烷基]2、-CON H2、-CO NH(C1-4)烷基、羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基，(C1-4)单或二烷基氨基、(C1-4)烷氧基羰基、巯基或C1-4烷硫基，或者是含有1或2个杂原子的5-或6-员杂环，其中杂原子选自氧、硫或氮，它们为苯并稠合的或非苯并稠合的环。2.权利要求1的用途，其中式I中A为-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CHOH-CHOH-CH2-；B为(i)-N(R1)-(CH2)m-N(R2)-其中m为2到6的整数，R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，和R2为C1-6烷基、苄基、苯基、萘基或茚满基，这些基团未取代或被下列基团取代氯、溴、碘、氟、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4单或二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、巯基、C1 -4烷硫基，或(ii)T为-...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾恩皮尔罗德西利斯，罗伯托迪多梅尼科，伯恩哈德科尼格，阿姆布罗吉奥奥利瓦，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]