(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物和养发剂、皮肤外用剂制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术的（２－取代氧苯基）链烷酰胺衍生物及其盐具有优良的生发效果和育发效果，对于治疗、改善、预防哺乳动物，特别是人类的脱发具有非常好的效果。该衍生物以式（Ⅰ）表示，式中Ａ和Ｂ一个是Ｃ↓［３－３０］的羟基Ｒ↑［１］，另一个是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｚ是－ＣＯ－或－ＣＯＮＲ↑［６］－，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］是Ｈ、低级烷基、苄基，但－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］是３～７元杂环，而Ｂ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，或－（Ｚ）↓［１］－Ａ是－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，－ＣＯＮＲ↑［５］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］是式（Ⅱ）基。ｌ为Ｏ或１，ｍ为１或２，ｎ为０－５的整数。式Ⅱ中各基团含义如说明所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，特别是关于养发效果优良的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物。当前作为秃发和脱发的原因，一般认为是由于发根、皮下脂腺等器官中男性激素的活性化、向发包供血量的降低、皮下油脂分泌过剩、过氧化物的生成等引起头皮异常。因此，一直将促进头发的生发、育发、防脱发作为目的的养发剂(也有叫作育发剂、生发促进剂的)中通常配合具有解除或减轻上述病因作用的化合物或组合物。即，目前作为养发剂中配合的药剂有具有各种作用的化合物或生药提取物，可以将它们中的几种进行组合使用，其作用有促进血液循环作用、局部刺激作用、赋于发包活化作用、抗男性激素作用、抗油脂泄漏作用等。作为具有促进血液循环作用的药剂有当归提取物、维生素E和其衍生物、烟酸苄基酯等。作为通过局部刺激作用促进血液循环的药剂有辣椒酊、斑蝥酊、樟脑、壬酸香草基酰胺等。作为具有赋于发包活化作用的药剂有桧醇、胎盘提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。作为具有抗男性激素作用的药剂有雌二醇、雌酮(エステロン)。作为具有抗油脂泄漏作用的药剂有硫磺、羟苯 噻酮、维生素B6等。除此之外，为防止产生头皮屑还配合了具有角质溶解作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等，为防止头皮炎症配合了甘草酸、薄荷醇等，进而为了向发包补充营养、赋活酶活性，配合了氨基酸、维生素、生药提取物等。另一方面，在近期专利中，例如公开了D(L)-泛酸钙内酯(pantolactone)(特开平8-26942号公报)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特开平8-20521号公报)、NG-硝基-L-精氨酸等(特开平7-316023号公报)、3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物(特开平7-316022号公报)、吲哚衍生物(特开平7-304736号公报)等具有生发效果、养发效果、予防脱发效果的药剂。然而，过去的养发剂中，虽然配合了这些药剂，但其促进生发效果等未必充分有效。鉴于上述现有技术中的问题，本专利技术的目的是提供促进人类头发生发等养发效果优良的化合物，和以它为有效成分的养发剂。为达到上述目的，本专利技术者们进行了深入的研究，结果发现某种(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐类具有优良的促进生发效果和养发效果，并至此完成了本专利技术。即，本专利技术的这种(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐，特征是以下述式(I)表示的 (式(I)中，A、B任何一方是以R1表示的C3-30烃基、另一方是以-(CH2)n-NR2R3表示的基。Z是-CO-或者-CONR6-。R2、R3分别为氢原子、低级烷基、苄基。而-NR2R3是3-7元的杂环，并且，B是-(CH2)n-NR2R3时，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3是下面通式(II)表示的基团。 (通式(II)中，环Y是含有两个氮原子的6元或7元杂环，R2是氢原子、低级烷基或苄基。)R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、低级烷氧基、或低级酰氧基。R5是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基，B为-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基团。R6是氢原子、低级烷基、低级酰基或者低级烷基氨基甲酰基，在-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基团。l是0或1，m是1或2，n是0～5的整数。)本专利技术中的这种养发剂，特征是将上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐作为有效成分。有关本专利技术的皮肤外用剂，特征是配合了上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐。而有关本专利技术的养发方法，特征是将有效量的上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐，涂敷在哺乳动物的皮肤上，特别是人类的头皮上。附图简单说明附图说明图1～7是有关本专利技术(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物制造方法的一例示意图。实施专利技术的最佳形式本专利技术化合物中，所谓R1表示的C3-30烃基，是指3-30个碳原子的直链或支链烷基、3-30个碳原子的直链或支链链烯基、3-30个碳原子的直链或支链炔基、或6-30个碳原子的芳香族烃基。另外，在R1中，它的任意位置上可以有1-2个3-8个碳原子的环烷基环。作为上述直链烷基，例如有丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。作为上述支链烷基有异丙基、异丁基、叔丁基、2-甲基戊基、4-异辛基、4-乙基戊基、6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-辛基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。作为3-30个碳原子的直链或支链链烯基、3-30个碳原子的直链或支链炔基，例如有2-丁烯基、3-辛烯基、4-癸烯基、7-十二烯基、9-十八烯基、2-丙烯基、3-十二烯基等与上述烷基对应链烯基、炔基。作为6-30个碳原子的芳香族烃基，可举出有苯基、4-丁苯基、8-苯基辛基、联苯基、萘基等。作为R1中具有环烷基环的烃基，例如有12-环己基十二烷基等。其中，作为R1，最好是10-30个碳原子的直链或支链烷基，更好是13-21个碳原子的直链或支链烷基、尤其好的是十八烷基。在Z＝-CO-中l＝1时，特别优选十七烷基。R1的碳原子数过小时，养发效果会趋向于降低。R2、R3可以相同或不同，为氢原子、低级烷基或苄基。但是，-NR2R3可以是3-7元杂环。B为-(CH2)n-NR2R3时，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基团。R2和R3中，所谓低级烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、异戊基、己基等。最好是甲基、乙基。另外，并不仅限于本专利技术中记载的，低级烷基的定义与此相同。R2和R3中的低级烷基可以用1-2个羟基进行取代。作为这种羟基低级烷基，例如有2-羟乙基等。R2和R3中，苄基可以用1-2个相同或不同的取代基进行取代。作为这种取代基，可以由以下基中选出，即，卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基、低级烷氧基、低级酰氧基。这里所谓的各取代基的定义如下所示。所谓卤原子是氯、溴、碘、氟。低级烷基的定义如上述，最好是甲基、乙基。所谓低级酰基是2-7个碳原子的直链或支链酰基、例如有乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、特戊酰基等，或苯酰基。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式（Ⅰ）表示的（２－取代氧苯基）链烷酰胺衍生物及其盐＊＊＊ （Ⅰ）（式（Ⅰ）中，Ａ和Ｂ任何一个是以Ｒ↑［１］表示的Ｃ↓［３－３０］的烃基，另一个是以－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］表示的基，Ｚ表示－ＣＯ －，或－ＣＯＮＲ↑［６］－，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］是氢原子、低级烷基、苄基，但是，－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］可以为３－７元的杂环，Ｂ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，或－（Ｚ）↓［１］－Ａ是－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，－ＣＯＮＲ↑［５］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，或－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］可以是以下式（Ⅱ）表示的基，＊＊＊ （Ⅱ）（式 （Ⅱ）中，环Ｙ是含有２个氮原子的６元或７元的杂环，Ｒ↑［２］是氢原子、低级烷基、或苄基）Ｒ↑［４］是氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、低级烷氧基、或 低级酰氧基，Ｒ↑［５］是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基，Ｂ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，－ＣＯＮＲ↑［５］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］可以为上述式（Ⅱ）表示的基，Ｒ↑ ［６］是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基、－（Ｚ）↓［１］－Ａ为－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］时，－ＣＯＮＲ↑［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］可以为上述式（Ⅱ）表示的基，ｌ为０或１，ｍ为１或２、ｎ为０～５的整数。...

【技术特征摘要】
JP 1999-2-4 27604/991.一种以下式(I)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐(式(I)中，A和B任何一个是以R1表示的C3-30的烃基，另一个是以-(CH2)n-NR2R3表示的基，Z表示-CO-，或-CONR6-，R2、R3是氢原子、低级烷基、苄基，但是，-NR2R3可以为3-7元的杂环，B是-(CH2)n-NR2R3时，或-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3，或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是以下式(II)表示的基，(式(II)中，环Y是含有2个氮原子的6元或7元的杂环，R2是氢原子、低级烷基、或苄基)R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、低级烷氧基、或低级酰氧基，R5是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基，B为-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以为上述式(II)表示的基，R6是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基、-(Z)1-A为-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以为上述式(II)表示的基，l为0或1，m为1或2、n为0～5的整数。2.根据权利要求1记载的化合物，其特征是以下式(I-1)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐(式(I-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n的定义与上述式(I)的相同)3.根据权利要求2记载的化合物，其特征是R5是氢原子的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。4.根据权利要求3记载的化合物，其特征是R2和R3是低级烷基的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。5.根据权利要求3记载的化合物，其特征是-NR2R3为3～7元杂环的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林孝次，福西宏忠，岩德郎，
申请(专利权)人：株式会社资生堂，
类型：发明
国别省市：JP[日本]