氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备和用途制造技术

本文描述了一个制备氯化（３－烷氧苯基）镁的方法及其与某些羰基化合物反应的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备方法以及这些化合物的用途。大量的药物和农药的有效成分含有间茴香基基团。比较好的是借助于有机金属间茴香基化合物、尤其是借助于间茴香基Grignard化合物将间茴香基基团引入要合成的化合物中。通过间茴香基溴与金属镁在溶液中反应得到的溴化间茴香基镁，在这里用作Grignard化合物(Arzn.Forsch./Drug Res.28(I)，107(1978))。活泼溴通常用于Grignard化合物的制备。然而，从经济和生态学的观点来看，由于氯化物第一比较便宜，第二由于其分子量较小，生成的盐量较少，因此，在Grignard化合物的制备中用较不活泼的氯化物代替溴化物是有利的。此外，用氯化物时，生成的副产品较少。从US 2959596和J.Chem.Soc.1968，1265中可了解氯化邻茴香基镁和氯化对茴香基镁的制备和用途。Derwent WPI Acc No85-137805/23中涉及的JP 60/72833，揭示了氯化(4-乙氧基苯基)镁而未陈述所用的制备方法。然而，氯化(3-甲氧基苯基)镁和氯化(3-乙氧基苯基)镁的制备和应用至今尚未见描述。这可以用由间位的烷氧基基团引起芳香族化合物的电子失活来解释。因此，本专利技术的潜在目的包括研制出氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备方法。令人惊讶的是，发现通过相应的3-烷氧基苯基氯与活性镁反应，可高产量地得到烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)镁。因此，本专利技术涉及烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备方法，即通过(3-烷氧基苯基)氯与用碱金属还原卤化镁得到的活性镁反应来制备。特别适用于本专利技术方法的活性镁是通过用锂、钠或钾还原卤化镁、特别是氯化镁来得到的(J.Org.Chem.52，3674，(1987)；J.Am.Chem.Soc.96，1775(1974))。还原通常用过量1至5％摩尔的卤化镁，在溶剂或溶剂混合物中，如在诸如四氢呋喃、取代的四氢呋喃、二甲氧基乙烷和/或二甲基二甘醇的脂族醚中，在65℃和162℃之间的温度下进行。在有诸如碱性碘化物、碱性硫酸盐和/或碱土金属硫酸盐的碱金属盐和碱土金属盐存在的情况下，进行反应是有利的。通过还原得到的活性镁最好不进行分离，再与烷氧基中含有1至5个碳原子的(3-烷氧基苯基)氯进行反应，生成相应的Grignard化合物。氯苯化合物中的C1-5烷氧基可以是直链、支链或环状基团。氯苯化合物最好是那些含有间位烷氧基而且是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和环戊氧基的烷氧基的氯苯化合物。特别推荐用3-甲氧基苯基氯和3-乙氧基苯基氯与活性镁反应。氯化镁化合物用本专利技术的方法可高产量地制备，而且不生成副产品。相反，如果3-烷氧基苯基氯与非活性镁，在有少量二溴乙烷存在的情况下，或是与非活性镁在乙基溴存在的情况下，用EP 307106中描述的用于3-叔丁氧基苯基氯的方法进行反应，得到的相应的Grignard化合物的量不能令人满意，而且，生成大量的副产品。醛和酮用按本专利技术制备的氯化(3-烷氧基苯基)镁，可高产量地转化为相应的醇。因此，本专利技术也涉及烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)镁用来与式I 的β-氨基醛或β-氨基酮反应的用途，这里R1代表H或C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，或R2与R1一起代表-(CH2)4-，或R2与R3一起代表C4-7环烷基，或R2与R4一起代表C5-8环烷基，或R2与R5一起代表一个5至8员的杂环，而R3为H或一直链C1-4烷基，R4是H，而R5代表C1-3烷基，R6代表C1-3烷基，或用来与分子式II 的醛或酮反应，这里R7和R8相同或不同，各自代表H、C1-6烷基或C3-6环烷基。氯化(3-烷氧基苯基)镁最好用来与β-氨基醛或β-氨基酮反应，这里，烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或环戊氧基，最好使用氯化(3-甲氧基苯基)镁或氯化(3-乙氧基苯基)镁。特别合适的是那些式I中R1是C1-4烷基、R2代表H或C1-4烷基、或R2与R1一起代表-(CH2)4-、R3代表H或一直链C1-4烷基、而R4为H、R5为CH3、R6为CH3的β-氨基醛或β-氨基酮。按本专利技术制备的氯化镁化合物的反应以本领域熟知的方法进行，即Grignard化合物与含有分子式I或II的化合物，在溶剂或溶剂混合物中，如在四氢呋喃、取代的四氢呋喃、二烷基醚和/或二噁烷的脂族醚、和/或诸如苯、甲苯和/或二甲苯的芳香烃中，在-78℃和120℃之间的温度下进行反应。实施例所有的工作用干燥过的溶剂和试剂，在保护性气体中进行。实施例1氯化(3-甲氧基苯基)镁的制备将2.04g(21.4mmol)的氯化镁置于装有回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的100ml三颈烧瓶中，用50ml四氢呋喃(THF)覆盖，将0.82g(21.0mmol)新鲜切割的钾分批加入其中，混合物边搅拌边回流加热90分钟。然后，在搅拌下用30分钟滴加溶于20ml THF的3.05g(21.4mmol)3-氯苯甲醚。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌20小时，得到的Grignard化合物用于进一步的反应。实施例22-((二甲氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的制备将溶于10ml THF中的3.32g(21.4mmol)2-(二甲氨基)甲基-环己酮，用40分钟的时间滴加到按照实例1得到的、冰浴中冷却的氯化(3-甲氧基苯基)镁溶液中。室温下搅拌24小时后，混合物用20ml 20％的氯化铵溶液在冰浴中冷却水解。将有机相分离出来，水相用乙酸乙酯再提取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并过滤。通过蒸馏除去溶剂后，得到3.4g(理论值的60％)环己醇化合物。权利要求1.烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备方法，即通过一相应的(3-烷氧基苯基)氯与用碱金属还原卤化镁得到的活性镁反应。2.按照权利要求1的方法，其特征在于，用锂、钠或钾还原氯化镁来得到活性镁。3.按照权利要求1和2中一个或两个权利要求的方法，其特征在于，(3-烷氧基苯基)氯与活性镁反应，其中烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和环戊氧基。4.按照权利要求1至3中一个或多个权利要求的方法，其特征在于，(3-甲氧基苯基)氯或(3-乙氧基苯基)氯与活性镁反应。5.烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)镁的用途，即与式I的β-氨基醛或β-氨基酮反应，这里R1代表H或C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，或R2与R1一起代表-(CH2)4-，或R2与R3一起代表C4-7环烷基，或R2与R4一起代表C5-8环烷基，或R2与R5一起代表一个5至8员的杂环，而R3为H或一直链C1-4烷基，R4为H，R5为C1-3烷基，而R6代表C1-3烷基，或用来与式II的醛或酮反应，其中R7和R8相同或不同，每一个都代表H、C1-6烷基或C3-6环烷基。6.按照权利要求5的用途，其特征在于，氯化(3-烷氧基苯基)镁用来与β-氨基醛或β-氨基酮反应。7.按照权利要求5和6中一个或两个权利要求的用途，其特征在于，氯化(3-烷氧基苯基)镁用来与式I的β-氨基醛或β-氨基酮反应，这里R1是C1-4烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
烷氧基中含有１至５个碳原子的氯化（３－烷氧基苯基）镁的制备方法，即通过一相应的（３－烷氧基苯基）氯与用碱金属还原卤化镁得到的活性镁反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M芬汉姆，T科能，W温特，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]