含S(+)-苯基链烷酸和氨基糖类的配合物制造技术

本发明专利技术涉及新的Ｓ（＋）－布洛芬和氨基糖配合物，所述的配合物特别适宜于治疗炎症和镇痛。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及S(+)-苯基链烷酸与氨基糖类的化学计量比为1∶1的氢桥键合的配合物。现有技术见CA，1985，102，225，919和DE-OS2，103，387。在该DE-OS2，103，387之后，将继续进行有关研究。本专利技术要解决的问题是提供一种以S(+)-苯基链烷酸和氨基糖类为基本成分的新物质，并在药物制剂中开发它们的有价值的用途。按照本专利技术，本任务的完成是由S(+)-苯基链烷酸与氨基糖类的化学计量比为1∶1的氢桥键合的配合物实现的，其中的配位键是基于S(+)-苯基链烷酸的羧基和氨基糖类的碳原子(C3)上的羟基的相互作用，其质子转换形式如下 其中R1-COOH代表S(+)-苯基链烷酸， 代表氨基糖类，S(+)-苯基链烷酸中羧基的pka值为3.5-3.9，氨基糖类的碳原子(C3)上的羟基的pka值为1.9-4.0。作为S(+)-苯基链烷酸，最好理解为并采用S(+)-布洛芬和S(+)-萘普生。以下详述的物质最好可理解为并用作S(+)-苯基链烷酸，这些物质有以下结构 其中，R为低级烷基，Ar最好为在其芳香体系上有多至12个碳原子的一种单环、多环或邻位稠合的多环芳基如苯基、二苯基和萘基。这些芳香基团的取代基包括一个或多个卤原子、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。这些取代的芳基的例子有4-异丁基苯基、3-苯氧基苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基苯基、6-羟基-2-萘基以及5-溴-6-羟基-2-萘基。最好氨基糖类通常具有以下通式其中R＝氢、甲基或乙基，Z＝氨基糖的骨架，它含5或6个碳原子。氨基糖最好是线型的或环状的。优选的氨基糖通常是一种戊糖或己糖衍生物，尤其为葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺、核糖胺，最好为D-型，还有己糖胺的差向异构体，尤其为阿洛糖胺、阿卓糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、古洛糖胺、艾杜糖胺、半乳糖胺和塔罗糖胺，还有戊糖胺，尤其为核糖胺、阿拉伯糖胺、木糖胺和来苏糖胺。氨基糖类最好为D-型。按本专利技术，本专利技术的配合物由以下步骤制备a)由水介质(仅仅是水)或pH为5.5-7.5(20℃)的弱缓冲溶液制备一种缓冲水溶液，如制得一种0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4缓冲液，其pH为6.0-7.5(20℃)，在连续搅拌下向其中加入等当量的S(+)-苯基链烷酸;b)连续搅拌下，使该溶液加热到40℃(水浴)，直至得到一种清亮透明的溶液(通常20分钟后)，再把所有S(+)-苯基链烷酸加到溶液中;c)此后，通过添加稀磷酸(H2PO4)(20℃)，将溶液的pH调节到5.5-6.0，然后在连续搅拌下加入等当量(对应量)的氨基糖;b)20分钟后停止生成配合物，此后冷却到0-4℃之后，配合物以晶体形式析出，可通过一个烧结玻璃漏斗或玻璃过滤器(1G4)将其从母液中分离出来;e)作为步骤d)的替代步骤，清亮溶液可在一个水喷射真空中的旋转蒸发器(水浴温度25-30℃)中蒸到其原体积的一半，借此得到一种无色(无定形)沉淀物，它经一个1G4玻璃过滤器过滤，并从水/乙醇(70/30v/v)或从乙酸乙酯(100%)中重结晶出来。本专利技术物质并不在酸基(布洛芬的羧基)和氨基糖类的碱性基团之间形成盐，而是如X-射线结构分析和FT-IR光谱所示，它涉及羧酸根-羧基相互作用，氨基糖类的和例如布洛芬的两个羧基共享一个质子。这意味着，如X-射线结构分析所示，配合物是由氢桥键合而形成的。本专利技术配合物可有利地用于药物制剂中，该制剂含有一种或多种配合物，还可能含根据需要添加的生理上可接受的常用增充剂或载体。特别有利的是一种基于具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的苯基链烷酸的药物制剂，它含有一种由一种苯基链烷酸和一种氨基糖形成的有效成分配合物，还可能含有添加的常用生理上可接受的辅助物质，其中，有效成分配合物由S(+)-苯基链烷酸和氨基糖类构成。特别有利的是基于具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的布洛芬或萘普生的药物制剂，它含有由一种布洛芬或萘普生和氨基糖类形成的有效成分配合物，还可能含有添加的常用生理上可接受的辅助物质，其中，有效成分配合物由S(+)-布洛芬或S(+)-萘普生和一种氨基糖构成，并占药物组合物重量的0.1-90%(w/w)。特别有利的是这样一种药物组合物，它含50-800mg、较好的是含100-600mg、特别好的是100-300mgS(+)-布洛芬或S(+)-萘普生。特别有利的是这样一种药用制剂，其中，适于口服或非肠道给药剂量为每天50-1200mg，通常每天100-800mg，较好为每天200-600mgS(+)-布洛芬，而该配合物的表皮给药的适宜剂量为每天10-200mg。此后，“药物活性化合物”在广义上是指一种配合物。在药用上，所说药物活性化合物可经口、直肠、非肠道或表皮给药，但最好为经口或表皮给药。因此，本专利技术的治疗用组合物可以是已知用于口服、经直肠、非肠道或表皮给药的任何形式的药物制剂。药物上常用载体-它们可用于这些药物组合物-常见叙述于药剂学文献中。本专利技术组合物可含0.1-90%(w/w)所说活性化合物。该组合物为通常的单位剂型。这些剂型可含50-800mg、较好为100-600mg或100-300mgS(+)-布洛芬。本专利技术优选口服给药剂型，如片剂、胶囊剂、糖浆剂和水悬剂或油悬剂。举例而言，可在一种崩解剂如淀粉，或润滑剂如硬脂酸镁存在下，通过将活性化合物与惰性增充剂如磷酸钙混合，并随后用常用生产手段制成片剂形式。片剂可用已知方法制成活性化合物的缓释剂。若有需要，这种片剂可按相应的已知方法制得，使它在胃中不崩解，例如采用纤维素、乙酸盐、邻苯二甲酸盐。相应地，可制成胶囊如软的或硬的明胶胶囊，它只含有药物活性化合物或还含有加入的助剂。可通过常规制药技术制备这些胶囊，它有或没有肠溶衣。用于口服的其它组合物包括在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素存在下、含该药物活性化合物的水溶液，或者在植物油存在下含药物活性化合物的油悬剂。按照本专利技术，可采用表皮给药方式而施用药物活性化合物。在这种情况下，药物活性化合物分散在一种适于药用的乳膏、软膏或凝胶中。例如，可如下制得一种适用的乳膏剂借助一种表面活性剂(洗涤剂)，在水介质中使药物活性化合物分散在一种表皮给药载体如易于挥发的链烷烃中。例如，可使药物活性化合物与一种表皮给药载体如矿物油或链烷烃或蜂蜡混合，而制成一种软膏。例如，可在水存在下，使药物活性化合物与一种表皮给药载体如Carbomer BP混合而制得一种胶状制剂。表皮给药组合物还特别含有一种基质，它能通过与皮肤的密切接触来经皮给药，从而能够分散药物活性化合物。适宜的经皮给药组合物可特别地如下制备使药物活性化合物与一种如上述的表皮给药载体、还有一种可能的经皮给药的加速剂如二甲亚砜或丙二醇混合。适于直肠给药的本专利技术药剂特别为基于聚乙二醇或可可脂的栓剂。用于非肠道给药的药剂包括已知药剂，如在适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。在一些具体的药剂中，有时采用小颗粒的药物活性化合物，如胶体溶液或颗粒悬剂，其颗度为0.1-1μm(胶体磨)。若有需要，本专利技术组合物还可包含其它可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
氢桥键配合物，它含有１：１化学计量的Ｓ（＋）－苯基链烷酸和氨基糖，其中配位键基于Ｓ（＋）－苯基链烷酸的羧基和氨基糖碳原子（Ｃ↓［３］）上的羟基的相互作用，该配位键有如下式的质子转换：＊＊＊其中Ｒ↓［１］－ＣＯＯＨ表示Ｓ（＋）－苯基链 烷酸，＊＊＊表示氨基糖，与Ｓ（＋）－苯基链烷酸的羧基有关的ＰＫａ值在３．５到３．９范围内，与氨基糖碳原子（Ｃ↓［３］）上的羟基有关的ＰＫａ值在１．９到４．０的范围内。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉哈帕拉迪斯，
申请(专利权)人：麦迪斯谱特化学药品制造两合股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]