二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺、含有该化合物的药物制造技术

本发明专利技术涉及二唾液酸十一糖链天冬酰胺－脂肪酸酰胺、含有其的药物以及含有二唾液酸十一糖链天冬酰胺的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺、含有该化合物的组合物或药物。
技术介绍
流感是每年都在世界中流行的传染病，尽管有疫苗，但是每年还是有很多人被传染，为发烧、头痛、筋关节痛等烦恼。另外，作为并发症的流感脑炎·脑症会导致最坏的情况死亡。尽管存在疫苗，但到目前为止流感病毒仍然成为人们恐惧的原因是由于流感病毒容易发生基因突变，抗原的形式发生变化，由疫苗在体内增加的抗体不能识别那些变化的抗原，所以疫苗的效果降低。即使每年都在某种程度上预测什么样的流感可能流行，问题是由于有时新型病毒突然发生，不能迅速供给相应的疫苗。所以必须开发对于多种流感病毒都有效的特效药。近年来，流感病毒的感染机制、在分子·基因水平上的阐明由于科学技术的飞跃进步能够实现，各种各样的流感病毒感染抑制剂的合成正在研究中。流感病毒的感染、增殖的机制如下所述。首先，病毒侵入生物体内，当接近宿主细胞时，病毒表层上的称为血细胞凝集素的3聚体蛋白质与宿主细胞上的受体唾液酸糖链特异结合。唾液酸糖链在末端含有唾液酸，主要是这个唾液酸参与与血细胞凝集素的结合。然后，病毒与宿主细胞的膜发生融合，病毒的RNA流入到宿主细胞内，接下来病毒基因在宿主细胞内被复制，出现子代病毒。然后病毒出芽到宿主细胞外，完成增殖。当病毒出芽时，血细胞凝集素与唾液酸糖链再度结合，处于同一病毒表层上的称为唾液酸酶的酶将唾液酸从唾液酸糖链上切下，可以进行出芽。近年来，已经制作了可以抑制在该病毒感染的最终阶段发生的唾液酸酶反应作用的新的治疗药。其为ザナミビル(商品名リレンザ、グラクソ·ウエルカム公司)和磷酸オセルタミビル(商品名タミフル、日本ロシエ公司)。然而，由于这两个唾液酸酶抑制剂抑制感染的最终阶段，所以当病毒增殖达到高峰之后效果小，所以希望发病后48小时以内给药。由于这一原因，作为有效的治疗药，希望合成能够抑制病毒结合到宿主细胞的最初阶段的化合物。在血细胞凝集素抑制剂的开发中，已知与单价性的唾液酸糖链衍生物相比，分子内具有多个唾液酸糖链的多价性唾液酸糖链衍生物对流感病毒具有更高的抑制作用。这是由于对于病毒表面上存在的许多血细胞凝集素，与多个单价性唾液酸糖链衍生物结合相比，分子内结合了多个唾液酸糖链衍生物的多价性分子结合一方可以增大配体与受体的亲和力的缘故。到现在为止，合成了很多预期具有这样效果的多价性唾液酸糖链衍生物。蟹江等人合成了结合了唾液酸乳糖的苯乙烯聚合物(1)，并进行了与流感的结合的研究，与作为唾液酸糖链蛋白质的胎球蛋白相比，具有1000倍的强抑制活性。 另外，Whitesides等人合成了结合了唾液酸衍生物的聚丙烯酰胺聚合物(2)，表明越是高分子聚合物抑制活性越高。 然而，作为高分子化合物的聚合物由于是具有各种各样分子量的聚合物的混合物，结构还没有搞清楚。另外，如果该化合物内含有具有60KDa以上分子量的分子，这些化合物由于分子量过大，在肾脏的马耳皮基小体中不能通过肾小球囊，由于不能排出体外，所以残存在体内，使肝脏中的代谢平衡破坏，有对人体造成伤害的可能性。因此，即使实际上这样的聚合物型的化合物是有效的流感感染抑制剂，由于安全性方面存在问题，FDA(The Food Drug Administration)也不承认。本专利技术的目的在于提供新型的二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺、含有该化合物的组合物或药物。另外本专利技术的目的还在于提供具有优异的病毒感染和/或增殖抑制作用的流感病毒感染病等病毒疾病的预防剂和/或治疗剂。
技术实现思路
本专利技术涉及二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺。另外本专利技术涉及含有二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺的组合物或药物。另外本专利技术涉及含有二唾液酸十一糖链天冬酰胺的药物。本专利技术的二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺是使二唾液酸十一糖链天冬酰胺与脂肪酸反应获得的化合物。二唾液酸十一糖链天冬酰胺是如下所示的糖链天冬酰胺(3) 该二唾液酸十一糖链天冬酰胺可以根据例如特愿2002-196821的参考例1合成。在本专利技术中作为构成脂肪酸酰胺的脂肪酸，可以列举碳数6～32的脂肪族饱和或脂肪族不饱和脂肪酸以及并用2种以上这样的脂肪酸。作为脂肪族饱和脂肪酸，可以列举直链或支链的己酸(己酸、2-乙基丁酸等)、庚酸(庚酸等)、辛酸(辛酸、2-乙基己酸等)、壬酸(壬酸等)、癸酸(癸酸等)、十一烷酸(十一酸等)、十二烷酸(月桂酸、2-乙基癸酸等)、十三烷酸(十三酸等)、十四烷酸(肉豆蔻酸等)、十六烷酸(棕榈酸等)、十八烷酸(硬脂酸等)、二十烷酸(花生酸等)、二十二烷酸(山萮酸等)、二十四烷酸(二十四酸等)等。作为脂肪族不饱和脂肪酸，可以列举直链或支链的辛烯酸、癸烯酸、十一碳烯酸(十一烯酸等)、十二碳烯酸、十八碳烯酸(油酸、反油酸等)、亚油酸以及亚麻酸等。这些脂肪酸中优选碳数为8～24、更优选碳数10～22的脂肪酸，特别优选癸酸、十二碳酸、十四碳酸、十六碳酸、十八碳酸、二十碳酸、二十二碳酸以及十八碳烯酸，作为直链脂肪酸最优选的是辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和油酸。二唾液酸十一糖链天冬酰胺与脂肪酸的反应优选是在反应活化剂存在下反应。作为反应活化剂，可以列举例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑(HOBT)等。二唾液酸十一糖链天冬酰胺与脂肪酸的反应比例，相对于1摩尔二唾液酸十一糖链天冬酰胺优选使用约0.1～10摩尔脂肪酸。反应活化剂相对于1摩尔二唾液酸十一糖链天冬酰胺优选使用约0.1～10摩尔。反应通常在0～80℃下进行，优选10～60℃，通常在约10分钟～5小时内结束。得到的二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺可以通过例如过滤、高效液相色谱(HPLC)等纯化。这些化合物可以通过NMR、HPLC(ODS柱)中UV的检测时间等进行鉴定。本专利技术的二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺由于同时兼有二唾液酸十一糖链天冬酰胺的亲水基团和具有长碳链的脂肪酸的疏水基团，所以在水溶液中容易发生如图1所表示的胶束化，可以得到低分子型，分子量、结构明确的多价性糖链天冬酰胺衍生物。如果如上所述利用单价性分子的胶束化，分子量没有差异，化合物被控制在低分子，与聚合物相比可以比较简单地合成。而通过胶束化，做成多价性，可以对例如流感病毒表现出极优异的抑制活性。本专利技术的药物是作为有效成分含有上述二唾液酸十一糖链天冬酰胺-脂肪酸酰胺的药物。另外本专利技术的药物是作为有效成分含有二唾液酸十一糖链天冬酰胺的药物。本专利技术的药物是以含有上述有效成分和制剂用添加物(载体、赋形剂等)的药物组合物的方式提供的。作为载体可以列举乳糖、甘油等。作为赋形剂可以列举乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等。药物中有效成分的量约为0.01～95重量％、优选约1～80重量％。本专利技术的药物给药途径没有特别限定，无论是经口给药或非经口给药(例如肌肉内给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药、向鼻腔等的粘膜给药、或吸入给药等)哪一种方式都可以。本专利技术的药物的形态没有特别限定，作为用于经口给药的制剂，可以列举例如片剂、胶囊、细粒剂、粉末剂、颗粒剂、液剂、糖浆等，作为用于非经口给药的制剂，可以列举例如注射剂、点滴剂、坐剂、吸入剂、经粘膜吸收剂、经皮吸收剂、点鼻剂、点耳剂等。本专利技术的药物的形态、可使用的制剂用添加本文档来自技高网...

【技术保护点】
二唾液酸十一糖链天冬酰胺－脂肪酸酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梶原康宏，前田广景，深江一博，
申请(专利权)人：大塚化学株式会社，梶原康宏，
类型：发明
国别省市：JP[日本]