非免疫抑制性环孢菌素衍生物在促进毛发生长中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗脱发并刺激毛发生长的药剂，其包括非免疫抑制性的［γ－羟基－Ｎ－甲基－Ｌ－亮氨酸↑［４］环孢菌素Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｇ作为活性成分，该药剂具有优异的毛发生长促进作用，其中通过微生物代谢过程在环孢菌素Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｇ的第４位Ｎ－甲基－Ｌ－亮氨酸的γ碳位置上添加羟基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含环孢菌素衍生物作为活性成分的毛发生长促进剂，其具有非常低程度地免疫抑制作用，并可维持良好的毛发生长。
技术介绍
对于毛发丢失的原因有许多争论，例如有以下意见血液循环不好、过度的雄性激素作用、皮溢脂、过氧化物或细菌等导致的头皮功能损坏、遗传因素、老年化压力等。但是，到目前为止尚未查明毛发丢失的明确原因，最近的趋势是担心由于饮食习惯的改变、社会环境等压力增加而导致毛发丢失的人数在增加，年龄越来越低，而且丢失毛发的女性人数也在增加。包含米诺地尔的制剂是已经得到美国食品与药物管理局(US Foodand Drug Administration)许可的两种毛发生长刺激成分之一。在治疗或者防止脱发方面，米诺地尔是目前为止应用最广泛的。米诺地尔现在更有名的是作为毛发生长刺激化合物，这是因为虽然米诺地尔初始是高血压治疗剂，用于降低血压，但由于该应用中的副作用却产生毛原性(trichogenous)(即、刺激毛发生长)现象。另外，Merck公司最近销售的药物——Propecia的主要成分是非那雄胺，其抑制雄性激素睾酮转化为脱氢睾酮(效力更强的雄性激素)。虽然美国食品与药物管理局于1997年12月批准了1mg片剂的使用后，非那雄胺已上市销售，表现出显著的效果，但作为临床实验的结果，也有报道发现了雄性功能抑制的部分副作用(J.Am.Acad.Dermatol.，1998，39，578-589)。然而，因为象米诺地尔的药物没有优异的临床效果，而且还担心副作用，所以仍在积极地研究和寻找优异的毛发生长促进剂。已有报道称环孢菌素不仅是代表性的免疫抑制剂，而且还产生各种生理作用，如肾毒性、肝毒性、高血压、毛发生长刺激作用、龈过度生长、以及对病毒、真菌和原虫的杀菌作用(Advances in Pharmacol.，1996，35，114-246；以及Drug Safety，1994，10，310-317)。代表性的环孢菌素A显示在以下结构式1中，其是具有11个氨基酸的环肽，包括各种N-甲基氨基酸，在8-位是D-丙氨酸。(结构式1) 其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Abu是L-α氨基丁酸；Sar是肌氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；Ala是L-丙氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。另外，上述环孢菌素A中的氨基酸形式是L-构型，除非另有说明。如上述结构式1所示，氨基酸的残基数由MeBmt为1按顺时针计，最后MeVal(N-甲基-L-缬氨酸)为11。对于环孢菌素A-Z的各种衍生物的命名，遵循通常使用的方法(Helv.Chim.Acta，1987，70，13-36)。例如，其中仅L-α氨基丁酸被L-丙氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸或者L-正缬氨酸取代的环孢菌素分子，分别被称为环孢菌素B、C、D或G。其中环孢菌素4位处的N-甲基-L-亮氨酸的γ碳由于微生物作用被羟基取代时，该衍生物则表示为[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素，仅描述被取代的残基。例如，在环孢菌素B、C、D或G的4位处N-甲基-L-亮氨酸的γ碳由于微生物作用被羟基取代时，则分别表示为[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素B、[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素C、[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素D、和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素G。另外，在此所用术语“环孢菌素衍生物”是指具有γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸取代的衍生物，其中羟基由于微生物的代谢作用连接在环孢菌素分子的第4位残基N-甲基-L-亮氨酸的γ碳上。在命名本专利技术中所用的N-甲基化氨基酸时，例如，MeLeu是指N-甲基-L-亮氨酸，而MeVal是指N-甲基-L-缬氨酸。已有各种研究综述了通过利用过度毛发生长的副作用研制环孢菌素作为新型毛发生长刺激剂的可能性。其中，已报道了动物毛发生长刺激实验(Arch.Dermatol.Res.，1996，288，408-410)、人簇状脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，242-250)、男性型脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，251-253；以及Skin Pharmacol.，1994，7，101-104)、以及防止化疗诱导的脱发(Clin.Lab.Invest.，1995，190，192-1996；以及J.Pathol.，1997，150，1433-1441)，而且以鼠背部实验的结果表明，比米诺地尔的效果优异约100倍。在基于上述结果使用环孢菌素作为男性型脱发治疗剂方面，已申请了许多专利。例如，在日本专利公开Showa 60-243008、Showa 62-19512以及Showa62-19513中公开了使用这些环孢菌素及衍生物的毛发生长促进剂，欧洲专利公开0414632 B1中公开了8-位已发生变化的环孢菌素衍生物，以及世界专利申请公开93/17039中公开了异环孢菌素(isocyclosporin)，而且在第5,807,820号美国专利和第2,218,334A号英国专利中还提供了环孢菌素透皮吸收优异的毛发生长促进剂。然而，虽然在此所用的所有环孢菌素类对于脱发都有优异的毛原性作用，但由于免疫抑制作用的严重副作用，环孢菌素的实际应用仍然有许多限制。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的问题，而且发现环孢菌素的毛发生长刺激作用并不一定与环孢菌素分子的免疫抑制活性相关(Iwabuchi等人，J.Dermatol.Sci.，1995，9，64-69)，所以，本专利技术的目的是通过环孢菌素的各种分子转化提供新型的毛发生长促进剂。本专利技术的再一个目的是提供一种新型的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素衍生物作为活性成分，其中免疫抑制作用与未经转化的环孢菌素相比已被减弱，并同时仍保持优异的毛原性作用。为完成上述目的，本专利技术提供一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式1表示的环孢菌素衍生物作为活性成分，.其中通过微生物代谢过程在环孢菌素的第4位N-甲基-L-亮氨酸的γ碳位置上添加羟基。(化学式1) 其中R是Ala、Thr、Val或Nva，其中Ala是L-丙氨酸，Thr是L-苏氨酸，Val是L-缬氨酸，Nva是L-正缬氨酸；MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Sar是肌氨酸；HMeLeu是γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸；MeLeu.是N-甲基-L-亮氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。另外，本专利技术提供一种毛发生长促进剂，其中该组合物为液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、或者洗发剂的形式。附图简要说明在参考附图阅读以下的详细描述后，本专利技术的上述目的、以及其他特征和优点将更加显而易见，在附图中附图说明图1是通过微生物转化的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素C(保留时间19.979分钟)以及未通过微生物转化的环孢菌素C(保留时间23.132分钟)的高压液相色谱结果；以及图2是在收集[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素C后重新注射而得到的高压液相色谱结果。实施本专利技术的最佳方案以下将详细描述本专利技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式１表示的非免疫抑制性环孢菌素衍生物作为活性成分，其中通过微生物代谢过程在环孢菌素分子的第４位Ｎ－甲基－Ｌ－亮氨酸的γ碳位置上添加羟基，＊＊＊式中：Ｒ是Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ或Ｎｖａ，其中Ａｌａ是Ｌ －丙氨酸，Ｔｈｒ是Ｌ－苏氨酸，Ｖａｌ是Ｌ－缬氨酸，Ｎｖａ是Ｌ－正缬氨酸；ＭｅＢｍｔ是Ｎ－甲基－（４Ｒ）－４－［（Ｅ）－２－丁烯基］－４－甲基－Ｌ－苏氨酸；Ｓａｒ是肌氨酸；ＨＭｅＬｅｕ是γ－羟基－Ｎ－甲基－Ｌ－亮氨酸；ＭｅＬｅｕ是Ｎ－甲基－Ｌ－亮氨酸；ＤＡｌａ是Ｄ－丙氨酸；以及ＭｅＶａｌ是Ｎ－甲基－Ｌ－缬氨酸。

【技术特征摘要】
KR 1999-11-19 51648/991、一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式1表示的非免疫抑制性环孢菌素衍生物作为活性成分，其中通过微生物代谢过程在环孢菌素分子的第4位N-甲基-L-亮氨酸的γ碳位置上添加羟基，(化学式1)式中R是Ala、Thr、Val或Nva，其中Ala是L-丙氨酸，Thr是L-苏氨酸，Val是L-缬氨酸，Nva是L-正缬氨酸；MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Sar是肌氨酸；...

【专利技术属性】
技术研发人员：金祥年，安浩井，金钟一，金正勋，李珉镐，金昌德，赵浩成，
申请(专利权)人：LG生活健康株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]