含聚醚成分的亲水性药物释放体系制造技术

本发明专利技术公开了含聚醚成分的亲水性药物释放体系，以重量份计，包括：亲水性药物１～３０份；药物载体１００份；所述亲水性药物可为５－氟脲嘧啶、链霉素、甲硝唑、庆大霉素、阿霉素、胰岛素、生长因子或牛血清白蛋白等；所述的药物载体是聚醚同脂肪族聚内酯的共聚物或共混物。本发明专利技术克服了现有技术中的初期停滞或爆释的缺点，是一种恒速持续的释药体系，其恒速持续释药的周期为一周到一年。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以亲水性聚醚同生物降解性脂肪族聚内酯的共聚物和共混物为载体的亲水性药物释药体系。另一方面，如若药物分子同载体的相容性差、扩散系数又较小，则药物释放不会出现初期爆释现象，而是呈现初期的释药停滞期，即在开始的一段时间内，几乎没有药物释放，而要到一段时间后才有药物释放。然而从提高药物治疗效果上考虑，上述两种药物释放行为都是不符合临床应用要求的。因为，初期的爆释容易使血药浓度超过规定的中毒极限，而在爆发释放过后，药物释放速度的下降，又会达不到治疗所要求的血药浓度，使治疗效果下降；而初期释药停滞期的存在又会使患者在服药的初期，即最需要药物的时候，达不到有效的血药浓度。因此，人们期待的是具有“零级”(即“恒速”)释放行为的药物制剂，这样的药物制剂能够持续保持具有最佳治疗效果的血药浓度，这对于那些只具有短生理半衰期的药物而言则更为重要的要求。因此，调控药物制剂的释药速度对提高药物制剂的临床治疗效果具有极为重要的作用。影响基体型药物制剂药物释放行为的因素颇多，例如载体的组成成分、结构和物理化学性能，载体的释药机制(是溶蚀释药机制还是溶胀控制释药机制)，药物的亲/疏水性、含量和药物在基体中的分布形式，以及药物制剂的几何形状等等，其中，药物载体材料本身对药物的释放行为具有最为重要的影响。用不可降解的高分子材料或无机材料作为药物载体时，一般就常表现出前述的初期爆释或初期释药停滞期两种药物释放行为。而用生物可降解的高分子材料作为药物载体时，虽然随着药物的释放、释放含量的减少、药物释放速度也会随之降低，但另一方面，由于随着药物载体材料本身的逐步降解、结构变得疏松、含水量提高，药物分子通过载体时的扩散阻碍会逐渐减小、从而会使药物的释放速度逐渐加快。因此，当调节药物载体到某特定的降解速度、以及药物制剂中药物为某特定的含量，使由于药物含量减少所引起的药物释放速度的下降同由于药物载体的降解所引起的药物释放速度的提高正好相一致时，就可以实现药物的恒速释放。此外，由于生物降解高分子在体内的生理环境下可以由于体液或酶等的作用而逐渐降解成为小分子或单体、使之最终被机体吸收或代谢，因此用生物降解高分子作为药物载体时，还具有在药物释放完了后可以无需再将药物载体从体内取出的优点。脂肪族聚内酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)等由于具有良好的生物相容性、可调的理化性能，且可通过调节材料的组分组成、分子量和分子量分布等使药物的释放周期从数周至数月间变化，因此已被用作治疗癌症、吸毒、感染和避孕等药物的药物载体，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一种广泛用于癌症治疗的水溶性药物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制备含5-Fu的微球，用于治疗脑部肿瘤的报道(Ph.Menei et al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺点是，采用聚丙交酯均聚物为药物载体时，因为聚丙交酯的药物通透性较差、且降解速度慢，而容易出现两阶段释放行为，即需先经过一段时间的初期停滞期，在载体开始降解后药物分子才缓慢释放出来(Makoto Miyajima et al.，J.Controlled Release，61，295-304(1999))；而以聚己内酯均聚物为药物载体时，则由于聚己内酯具有良好的药物通透性，而容易出现严重的初期爆释(Bei Jianzhong et al.，Chinese J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，这些都是临床应用所不希望的，因此以单一的PLA和PCL为药物载体都不能实现药物的恒速释放。本专利技术可以采用溶液共混和模压相结合的方法制备，即先将聚醚同脂肪族聚内酯的共聚物或共混物的溶液与药物混合分散均匀，待溶剂挥发完全后，再采用聚四氟乙烯模具模压成型。本专利技术的含聚醚成分的亲水性药物释放体系的恒速持续释药的周期为一周到一年。本专利技术克服了现有技术中的初期停滞或爆释的缺点，通过加入聚醚组分，利用聚醚的亲水性和聚内酯的药物透过性以实现对药物的恒速释放和持续释放，提供一种新的恒速持续释药体系。实施例二1.6g聚(丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCEL，丙交酯/己内酯/乙二醇醚＝74/16/10(mol/mol))溶于40ml二氯甲烷后，将0.2g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在150℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，且初期爆释很小，恒速释放时间为两个月。实施例三0.24g聚(丙交酯-丙二醇醚)嵌段共聚物(PLP，己内酯/丙二醇醚＝80/20(mol/mol))溶于6ml二氯甲烷后，将0.03g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在120℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，且初期爆释很小，恒速释放时间为十个月。实施例四7g聚丙交酯均聚物(分子量为2.1×104)和1g聚乙二醇醚溶于200ml二氯甲烷后，将1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在180℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，恒速释放时间为一周，且药物已基本100％释放。对照例一0.8g聚己内酯(PCL，分子量为2×104)溶于20ml二氯甲烷后，将0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在80℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，初期爆释严重，呈一级释放行为。对照例二0.8g聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA，丙交酯/乙交酯＝90/10(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，将0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在180℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中存在初期停滞期，呈明显的两阶段释放行为。本文档来自技高网...

【技术保护点】
含聚醚成分的亲水性药物释放体系，以重量份计，包括：亲水性药物 １～３０份药物载体 １００份所述的药物载体是聚醚同脂肪族聚内酯的共聚物或共混物，所述脂肪族聚内酯为聚丙交酯（ＰＬＡ）、聚乙交酯（ＰＧＡ）、聚己内酯（ＰＣＬ）、聚β－羟 丁酯（ＰＨＢ）、聚β－羟戊酯（ＰＨＶ）；所述聚醚为聚乙二醇醚（ＰＥＧ）、聚丙二醇醚（ＰＰＧ）和聚丁二醇醚（ＰＢＧ）。

【技术特征摘要】
1.含聚醚成分的亲水性药物释放体系，以重量份计，包括亲水性药物 1～30份药物载体100份所述的药物载体是聚醚同脂肪族聚内酯的共聚物或共混物，所述脂肪族聚内酯为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚β-羟丁酯(PHB)、聚β-羟戊酯(PHV)；所述聚醚为聚乙二醇醚(PEG)、聚丙二醇醚(PPG)和聚丁二醇醚(PBG)。2.根据权利要求1的含聚醚成分的亲水性药物释放体系，其特征在于所述亲水性药物为为5～20份。3.根据权利要求1或2的含聚醚成分的亲水性药物释放体系，其特征在于所述亲水性药物为5-氟脲嘧啶(5-Fu)、链霉素、甲硝唑、庆大霉素、阿霉素、胰岛素、生长因子或牛血清白蛋白。4.根据权利要求1或2的含聚醚成分的亲水性药物释放体系，其特征在于所述聚醚的分子量为200...

【专利技术属性】
技术研发人员：王身国，蔡晴，贝建中，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]