一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药材料技术领域，公开了一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架及其制备方法。所述方法包括以下制备步骤：将生物可降解聚酯和疏水性药物加入有机溶剂中溶解，配制得到油相；将海藻酸钠和亲水性药物溶于蒸馏水中，再加入羟基磷灰石纳米粒子分散均匀，然后加入葡萄糖酸内酯，搅拌使葡萄糖酸内酯溶解，配制得到水相；将油相加入到水相中，混合经乳化形成水包油型乳液；将乳液在室温下放置8～24小时后冷冻干燥，得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架。本发明专利技术方法操作简单，制备条件温和，对设备要求较低，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架及其制备方法
本专利技术属于生物医药材料
，具体涉及一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架及其制备方法。
技术介绍
药物控制释放技术是一种将药物通过物理或化学方式与控释载体结合，使药物在特定位点以扩散、渗透等形式持续缓慢释放出来的给药技术。该给药技术有利于增强药物稳定性，延长药物作用时间，提高药物疗效，减少用药成本，降低药物副作用，对于解决临床用药的高效性和安全性等问题具有重要意义，已成为近年来国内外生物医药领域的研究热点之一。药物控释载体对药物起到负载、保护、缓释等功能作用，制备合适的药物控释载体是药物控制释放技术得以实施的关键。因此，设计与可控构筑药物控释载体在生物医药领域备受关注。制备药物控释载体的材料可以是如海藻酸钠、壳聚糖、胶原等天然高分子，也可以是如聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸等合成高分子，还可以是如羟基磷灰石，二氧化硅，磷酸三钙等无机陶瓷。现有研究已开发了诸多药物控释载体，如纳米粒子、微球、脂质体、膜、支架等。但是这些研究大多数关注的是单一药物的控释载体，而单一药物的控释常常不能满足临床治疗的要求(Photodiagnosis.Photodyn.Ther.,2007,4:88-93；J.Biomed.Mater.Res.PartB,2012,100B:2178-2186)，特别是对于组织工程来说单一药物很难实现组织再生或修复的目的。因此装载有两种不同功效的药物控释载体(即双药物控释载体)被研究开发，使其通过药物的协同作用来提高临床治疗效果，常见的双药物控释载体包括多孔生物陶瓷纳米复合物，具有核壳结构纤维材料，含微球的多孔支架等。双药物控释载体既可以装载亲水性药物，又可以装载疏水性药物；不仅可以负载治疗性药物，同时可以运载功能性药物。在多种双药物控释载体中，含微球的多孔支架可以通过将两种药物分别装载于微球和支架基质中，来实现药物的复合控制释放。Xu等(Mater.Lett.,2011,65:2800-2803)采用喷雾干燥法制备得到载有牛血清蛋白的壳聚糖微球，接着将壳聚糖微球加到含安息香、聚乳酸的二氯甲烷溶液中，经静电纺丝得到载有亲水性药物牛血清蛋白和疏水性药物安息香的含壳聚糖微球的聚乳酸纤维支架。结果表明该药物载体对装载的两种药物都具有控释作用，其中对疏水性的安息香控释效果更好。但是上述研究采用先喷雾干燥制备微球，再静电纺丝得到含微球多孔支架的两步法来制备获得该类双药物载体，所涉及的制备过程相对比较复杂、繁琐、耗时，需要专用仪器设备，不利于该类双药物载体规模化批量制备，从而限制了该类双药物载体实际应用。固体粒子稳定的乳液即Pickering乳液，由于固体粒子在油水界面的吸附几乎不可逆，因而Pickering乳液具有优越的稳定性，能够有效地作为模板用于制备多孔支架材料。并且由于Pickering乳液模板法制备多孔支架材料，其过程简单方便，且具可控性，现已成为制备多孔支架非常有前景的方法。制备过程涉及乳液的制备及乳液连续相的固定。目前，固定Pickering乳液连续相常涉及单体的聚合，产物中催化剂、残留单体难以除净，限制了所制备的多孔支架材料在如药物控释等生物医药领域的应用。另外，基于Pickering乳液模板且不需要任何化学反应来固定乳液连续相，便捷制备含微球的多孔支架生物材料，并将其用作双药物载体到目前为止还未有相应的报道。
技术实现思路
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种由上述方法制备得到的含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架。本专利技术的再一目的在于提供上述含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的应用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法，包括以下制备步骤：(1)将生物可降解聚酯和疏水性药物加入有机溶剂中，在超声作用下使聚酯和药物充分溶解，配制得到油相；(2)将海藻酸钠和亲水性药物溶于蒸馏水中，再加入羟基磷灰石纳米粒子分散均匀，然后加入葡萄糖酸内酯，搅拌使葡萄糖酸内酯溶解，配制得到水相；(3)将步骤(1)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，混合经乳化形成水包油(O/W)型乳液；(4)将步骤(3)得到的乳液在室温下放置8～24小时，得到含生物可降解聚酯乳滴的海藻酸钙/羟基磷灰石复合凝胶，将复合凝胶冷冻干燥，得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架。步骤(1)所述的生物可降解聚酯为人工合成生物可降解聚酯，优选聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚β-羟基丁酸酯或聚羟基丁酸戊酯中的一种或者几种；生物可降解聚酯相对于油相的质量分数为1％～9％，优选为2％～6％。步骤(1)所述的疏水性药物相对于生物可降解聚酯的质量分数为0.5％～15％。步骤(1)所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。步骤(2)所述的海藻酸钠优选分子量为5×104～5×105g/mol的海藻酸钠，海藻酸钠相对于水相的质量分数为0.5％～4％，优选为1.5％～2.5％。步骤(2)所述的亲水性药物相对于海藻酸钠的质量分数为0.1％～15％。步骤(2)所述的羟基磷灰石纳米粒子的粒径优选为20nm～70nm；羟基磷灰石纳米粒子相对于水相的质量分数为0.5％～8％。步骤(2)所述的葡萄糖酸内酯相对于水相的质量分数为0.5％～3％。步骤(3)所述的乳化是通过高速剪切机在8000～15000r/min下剪切搅拌0.5～3min；乳化前油相与水相的体积比优选为1:(2～6)。步骤(4)所述的复合凝胶在冷冻干燥前，经液氮冷冻1分钟或放入-18℃冰箱中冷冻10小时。一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架，通过以上方法制备得到。所述多孔支架中所含生物可降解聚酯微球分散在支架的孔洞内或镶嵌在支架孔壁上，生物可降解聚酯微球粒径为5μm～30μm范围；羟基磷灰石纳米粒子附着或镶嵌在孔壁表面，孔壁表面粗糙；疏水性药物装载于生物可降解聚酯微球中，亲水性药物负载于多孔支架的基质中。上述含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架在药物控释载体或组织工程支架，特别是骨组织工程支架中的应用。本专利技术的制备原理为：以水包油型Pickering乳液为模板，以含海藻酸钠、亲水性药物、羟基磷灰石纳米粒子和葡萄糖酸内酯的水悬液为水相，含生物可降解聚酯和疏水性药物的有机溶液为油相，油水两相混合乳化形成水包油型Pickering乳液，乳液连续相中海藻酸钠原位凝胶化得到含乳滴的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合凝胶支架，经冷冻干燥即可得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架。本专利技术的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术制备工艺简单，对设备要求较低，生产效率高，实现了微球与多孔支架同步制备，生产成本低，适宜工业化生产；(2)本专利技术制备条件温和，不涉及任何化学反应，可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：(1)将生物可降解聚酯和疏水性药物加入有机溶剂中，在超声作用下使聚酯和药物充分溶解，配制得到油相；(2)将海藻酸钠和亲水性药物溶于蒸馏水中，再加入羟基磷灰石纳米粒子分散均匀，然后加入葡萄糖酸内酯，搅拌使葡萄糖酸内酯溶解，配制得到水相；(3)将步骤(1)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，混合经乳化形成水包油型乳液；(4)将步骤(3)得到的乳液在室温下放置8～24小时，得到含生物可降解聚酯乳滴的海藻酸钙/羟基磷灰石复合凝胶，将复合凝胶冷冻干燥，得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架。

【技术特征摘要】
1.一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：(1)将生物可降解聚酯和疏水性药物加入有机溶剂中，在超声作用下使聚酯和药物充分溶解，配制得到油相；(2)将海藻酸钠和亲水性药物溶于蒸馏水中，再加入羟基磷灰石纳米粒子分散均匀，然后加入葡萄糖酸内酯，搅拌使葡萄糖酸内酯溶解，配制得到水相；(3)将步骤(1)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，混合经乳化形成水包油型乳液；(4)将步骤(3)得到的乳液在室温下放置8～24小时，得到含生物可降解聚酯乳滴的海藻酸钙/羟基磷灰石复合凝胶，将复合凝胶冷冻干燥，得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架；步骤(1)所述的生物可降解聚酯相对于油相的质量分数为1％～9％；步骤(2)所述的海藻酸钠相对于水相的质量分数为0.5％～4％；所述的羟基磷灰石纳米粒子相对于水相的质量分数为0.5％～8％；所述的葡萄糖酸内酯相对于水相的质量分数为0.5％～3％；步骤(3)所述的乳化是通过高速剪切机在8000～15000r/min下剪切搅拌0.5～3min；乳化前油相与水相的体积比为1:(2～6)。2.根据权利要求1所述的一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的生物可降解聚酯为聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚β-羟基丁酸酯和聚羟基丁酸戊酯中的一种或者几种；所述的有机溶剂是指二氯甲烷。3.根据权利要求1所述的一种含生物可降解聚酯微球的海藻酸钙/羟基磷灰石纳米复合双载药多孔支架的制备方法，其特征在于：所述的疏水性药物相对于生物可降解聚酯的质量分数为0.5％～15％...

【专利技术属性】
技术研发人员：王朝阳，胡洋，马杉杉，杜郑珊，杨宇，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44