基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法，其工艺步骤如下：(1)内水相、中间油相、外水相和收集水相流体的配置；(2)分别将内水相、中间油相和外水相流体注入微流体装置的注射管、过渡管和收集管，形成单分散的水/油/水乳液，然后将水/油/水乳液引入收集水相流体中，并静置至少2h，收集水相中的Ca2+通过水/油/水双重乳液的油膜传质进入内水相与海藻酸钠发生交联反应生成海藻酸钙凝胶微球，同时内水相中的水通过油膜传质进入收集水相；(3)使用滤纸过滤含有海藻酸钙微球的收集水相溶液，并使用去离子洗涤，即可获得单分散性的海藻酸钙微球。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子微球制备领域，特别涉及一种基于乳化液膜传质制备单分散性的海藻酸钙微球的方法。
技术介绍
海藻酸盐由于其来源广泛，无毒性，优良的生物相容性和生物可降解性以及良好的水溶性，使其在生物和医药领域受到广泛的关注，其中海藻酸钠是最常见的海藻酸盐。海藻酸钠是由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)的线型共聚物，其分子链中的古罗糖醛酸残基可以很容易地与二价阳离子发生交联反应，如海藻酸钠可以和Ca2+交联生成海藻酸钙凝胶。海藻酸钙微球由于其尺寸小且比表面积大，可以作为载体用于包载多种活性物质，包括无机纳米颗粒以及蛋白质和细胞等生物活性材料，还能作为栓塞材料等，因而在生物医药领域内具有重大的应用前景。传统制备海藻酸钙微球的方法是将海藻酸钠溶液直接滴入氯化钙溶液中形成海藻酸钙微球。由于受针头直径和海藻酸钠溶液黏度的限制，所得的凝胶微球尺寸较大，大多在毫米级，其传质性能受到限制；同时由于该交联反应发生在流动过程中，容易造成微球的球形度难以控制，同时其制备的可重现性也较差。随后，为了提高海藻酸钙微球的传质效率，减小微球尺寸，多种技术也被用于海藻酸钙微囊的制备，如静电液滴生成技术和膜乳化技术等。这些方法能够有效的减小海藻酸钙微球的尺寸，然而这些方法也难以精确地控制其尺寸和形状。近年来兴起的微流控乳化技术可以制备尺寸在数十至数百微米尺寸的单分散性的液滴，为制备尺寸相对较小，具有良好单分散性和球形度的海藻酸钙微球提供了有利的基础。目前报道的利用微流控技术制备海藻酸钙微球主要有以下三种方法：(1)外部交联法。按照交联剂的引入方式可以分为两种。一种是将交联剂溶解在油相(连续相)中，水/油乳液生成之后，作为交联剂的Ca2+从油相中逐渐扩散到水相中，引起海藻酸盐的交联反应(见H.Zhang et al,Journal of the American Chemical Society,2006,128,12205-12210)。随着Ca2+从连续相中逐渐扩散到水相中，凝胶化过程从液滴表面向液滴内部推进，液滴表面开始出现“起皮”现象，得到的微球或微囊表面并不光滑，并且整个微球的凝胶网络结构不均一。第二种方式是将交联剂溶解在装置外的水相凝固浴中，将微流控制备的海藻酸钠乳液收集到凝固浴中；或者在装置下游引入水相凝固浴，在流动过程中使海藻酸钠液滴沉降到凝固浴中，固化成海藻酸钙微球(见K.–S.Huang et al,Lab on a Chip,2006,6,954-957)。该法中的乳液凝胶化过程发生在液滴从油相转入水相的过程中，容易发生变形，影响其球形度。(2)内部交联。内部交联的方法一般是使用碳酸钙纳米颗粒作为钙源与海藻酸钠溶液混合作为内相，溶解有有机酸(如醋酸)的油作为外相，并在微流控装置中形成油包水的乳液，随后有机酸的扩散使碳酸钙释放出钙离子与海藻酸钠交联(见W.–H.Tan et al,Advanced Materials,2007,19,2696-2701)。这种方法主要存在两方面的限制：一是碳酸钙纳米颗粒的沉淀和均匀分散问题；二是用该法制备的海藻酸钙微球机械强度较差。另外，碳酸钙纳米颗粒的细胞毒性使其不适合制备包载有细胞的海藻酸钙微球。(3)混合交联法。混合交联法可以分为两种方式。第一种方式是乳液混合交联法。乳液混合交联法是在两个独立的通道内分别生成了单分散的海藻酸钠液滴和氯化钙液滴；接着，在合成通道里使两种液滴发生聚并来引发交联反应生成海藻酸钙微球(见K.Liu et al,Langmuir,2006,22,9453–9457)。该方法的可行性依赖于两种液滴碰撞的可能性，其控制方法复杂；另一方面，液滴融合过程中流动状态对最终海藻酸钙微球的球形度影响较大。另外一种方式是原位混合交联法。通过原位混合交联法制备海藻酸钙微球的微流控装置包含两个十字通道和一个合成通道(见J.H.Xu,et al,Langmuir,2006,22,7943–7946)。在第一个连接处，海藻酸钠溶液和氯化钙溶液分别作为两股侧流，中间的通道注入去离子水将两股侧流隔开以避免其接触。接着，三种水相的混合流体在第二个连接处被从两侧注入的油相聚焦剪切成单分散的液滴。随后在合成通道内，液滴中的海藻酸钠和氯化钙反应生成海藻酸钙微球。混合交联法制备出的海藻酸钙微球的凝胶网络的均匀性较差，同时存在反应失控堵塞微通道的风险。近年来，还有研究者报道了一种基于凝胶/液滴界面离子传质过程制备海藻酸钙微球的方法(见H.Hirama,et al,Langmuir,2012,29,519-524)，然而其需要的凝胶板的制备过程繁琐，难以实现批量化连续生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种工艺过程较为简单的基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法，该方法可重复性好，制备条件温和，所使用原料对环境和人体无害，同时制备的微球具有球形度好，尺寸分布范围较窄的特点。本专利技术所述基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法，工艺步骤如下：(1)内水相、中间油相、外水相和收集水相流体的配制内水相流体的配制：内水相流体以海藻酸钠、水溶性乳化剂和去离子水为原料，海藻酸钠与去离子水的质量比为0.002～0.010:1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为0.005～0.020:1，所述乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将水溶性海藻酸钠、乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；中间油相流体的配置：中间油相以大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂为原料，大豆油和苯甲酸苄酯的体积比为2～4:1，乳化剂与大豆油和苯甲酸苄酯混合液的质量比为0.020～0.080:1，所述乳化剂为聚蓖麻酸甘油酯；在常压、室温下将大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂混合并搅拌均匀，形成的混合液即位中间油相流体。外水相流体的配制：外水相流体以聚乙烯醇、水溶性乳化剂和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为0.002～0.020:1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为0.005～0.020:1，所述水溶性乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将聚乙烯醇、水溶性乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；收集水相流体的配制:收集水相流体以聚乙烯醇、水溶性乳化剂、氯化钙和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为0.002～0.020:1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为0.005～0.020:1，氯化钙与去离子水的质量比为0.002～0.020:1，所述乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将聚乙烯醇、氯化钙、和水溶性乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为收集水相；(2)海藻酸钙微球的制备将步骤(1)配制的内水相、油相、外水相分别吸入注射器中，并在微量注射泵的推动下分别匀速注入毛细管微流控装置的注射管、过渡管和收集管，进而形成单分散的水/油/水双重乳液；水/油/水双重乳液经由连接在收集管出口的管件引入盛装有收集水相流体的容器中，并将其静置2h以上，水/油/水双重乳液内的水滴即可发生交联反应形成单分散性的海藻酸钙微球。所述内水相流体的流量为10μL/min～40μL/m本文档来自技高网...
【技术保护点】
基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法，其特征在于工艺步骤如下：(1)内水相、中间油相、外水相和收集水相流体的配制内水相流体的配制：内水相流体以海藻酸钠、水溶性乳化剂和去离子水为原料，海藻酸钠与去离子水的质量比为(0.002～0.010):1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为(0.005～0.020):1，所述乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将水溶性海藻酸钠、乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；中间油相流体的配置：中间油相以大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂为原料，大豆油和苯甲酸苄酯的体积比为(2～4):1，乳化剂与大豆油和苯甲酸苄酯混合液的质量比为(0.020～0.080):1，所述乳化剂为聚蓖麻酸甘油酯；在常压、室温下将大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂混合并搅拌均匀，形成的混合液即位中间油相流体；外水相流体的配制：外水相流体以聚乙烯醇、水溶性乳化剂和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为(0.002～0.020):1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为(0.005～0.020):1，所述水溶性乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将聚乙烯醇、水溶性乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；收集水相流体的配制:收集水相流体以聚乙烯醇、氯化钙、水溶性乳化剂和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为(0.002～0.020):1，氯化钙与去离子水的质量比为(0.002～0.010):1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为(0.005～0.020):1，所述乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将聚乙烯醇、氯化钙、和水溶性乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为收集水相；(2)海藻酸钙微球的制备将步骤(1)配制的内水相、油相、外水相分别吸入注射器中，并在微量注射泵的推动下分别匀速注入毛细管微流控装置的注射管、过渡管和收集管，进而形成单分散的水/油/水双重乳液，水/油/水双重乳液经由连接管在收集管出口的管件引入盛有收集水相流体的容器中，并将其静置2h以上，即可形成单分散性的海藻酸钙微球；所述内水相流体的流量为10μL/min～40μL/min，中间油相流体的流量为20μL/min～80μL/min，外水相流体的流量为100μL/min～500μL/min；(3)分离使用滤纸对步骤(2)获得的含有海藻酸钙微球的收集水相溶液进行过滤，将被截留在滤纸上的微球转移到去离子水中，然后使用去离子水洗涤至少2次即可获得海藻酸钙凝胶微球。...
【技术特征摘要】
1.基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法，其特征在于工艺步骤如下：(1)内水相、中间油相、外水相和收集水相流体的配制内水相流体的配制：内水相流体以海藻酸钠、水溶性乳化剂和去离子水为原料，海藻酸钠与去离子水的质量比为(0.002～0.010):1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为(0.005～0.020):1，所述乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将水溶性海藻酸钠、乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；中间油相流体的配置：中间油相以大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂为原料，大豆油和苯甲酸苄酯的体积比为(2～4):1，乳化剂与大豆油和苯甲酸苄酯混合液的质量比为(0.020～0.080):1，所述乳化剂为聚蓖麻酸甘油酯；在常压、室温下将大豆油、苯甲酸苄酯和油溶性乳化剂混合并搅拌均匀，形成的混合液即位中间油相流体；外水相流体的配制：外水相流体以聚乙烯醇、水溶性乳化剂和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为(0.002～0.020):1，水溶性乳化剂与去离子水的质量比为(0.005～0.020):1，所述水溶性乳化剂为聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；在常压、室温下将聚乙烯醇、水溶性乳化剂加入去离子水进行搅拌至完全溶解，形成的混合液即为内水相；收集水相流体的配制:收集水相流体以聚乙烯醇、氯化钙、水溶性乳化剂和去离子水为原料，聚乙烯醇与去离子水的质量比为(0.002～0...
【专利技术属性】
技术研发人员：牟川淋，余亚兰，戴一阳，
申请(专利权)人：西南石油大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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