亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物以及包含该结合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种亲水性聚合物与丹参酮类药物形成的结合物，该结合物是将丹参酮类药物，如丹参酮ＩＩａ、丹参酮ＩＩｂ、丹参酮Ｉ、隐丹参酮以及丹参新醌Ａ、Ｂ、和Ｃ等，与亲水性聚合物结合后，提高丹参酮类药物的水溶性并延长其在生物体中的循环半衰期。本发明专利技术结合物的优点在于，无毒、基本无免疫原性的水溶性聚乙二醇支载药物分子，提高该药物的用药便利性和治疗效果。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物、以及包含该结合物的药物组合物。为解决此问题，现已广泛地使用聚乙二醇衍生物，使其与蛋白质、肽或其他治疗药物的结合，以延长药物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中广泛被使用，如PEG-intron，一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的键合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。它们在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的药物改性剂。在与药物结合时，常用到一种被称为聚乙二醇(PEGylation)化的工艺，即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一适当的官能团，此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性，能与之形成稳定的键，并可在体内适当的情况下被降解除去，而释放出活性成分。因此，本专利技术的目的是提供一种亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物，以提高对天然产物丹参酮及其衍生物的水溶性和生理半衰期。根据本专利技术优选的实施方案，其提供如下式所表示的亲水性聚合物与丹参酮IIa的化学结构式 其中Y独立地代表O或者N-X-P；P为溶性聚合物；以及X为连接基团。同时，本专利技术的目的也可提供一种以下式表示的亲水性聚合物与丹参酮类药物的结合物 其中P为水溶性聚合物；Arg代表精氨酸或者聚精氨酸；Tan为丹参酮衍生物；以及n为1-12的整数。在上述结合物中，所述丹参酮类药物优选为丹参酮IIa、丹参酮IIb、丹参酮I、隐丹参酮、以及丹参新醌A、B和C。本专利技术结合物中的水溶性聚合物选自于聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物，其中优选是分子量为300到60,000的聚乙二醇。所述连接基团优选是腙基、亚胺基、或酯基。根据本专利技术的另一个方面，其提供包含上述结合物作为活性成分的药物组合物。根据本专利技术的结合物可改善天然丹参酮类药物的吸收，延长作用时间，增强疗效，降低给药剂量及避免某些毒副作用。在本专利技术的结合物中，由于诸如丹参酮等药物本身的非亲水性，所形成的亲水性聚合物—药物分子的结合物在水溶液中将形成以若干分子聚集组成分子团的微球结构。该结构保留了亲水性聚合物良好的亲水性、柔性、抗巨噬细胞吞噬性等优良特性，同时提供了对药物分子的缓释控释，可以极大的延长药物，尤其是天然药物分子，在体内的停留周期。本专利技术的另一个优点是除了保留有亲水性聚合物如聚乙二醇或其衍生物通常的溶解性、非免疫原性和无毒等特征外，若使用寡肽类基团将提供对药物分子的多个负载点，保证了药物分子的有效血药浓度和分步释放。现在以聚乙二醇衍生物为例，说明本专利技术中亲水性聚合物与药物分子的连接。聚乙二醇衍生物的结构中包括了聚合物支链部分和端基功能团部分，分别描述如下。聚乙二醇(PEG)，其结构通式如I所示 其中R为H或C1-12烷基，n为任何整数，表征其聚合度。当R为低级烷基时，R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时，R优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇类似物或聚乙二醇共聚物也可用于此专利技术应用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉等。对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60,000道尔顿，这相当于n为大约6～1,300。更优选的是，n为28、112和450，这分别相应于分子量为1,325、5,000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。在目前使用许多药物、尤其是天然药物成分中都含有羰基、氨基、羧基、羟基等官能团，它们在生物体内通常都与单糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分结合，以形成在生物体中有活性的药理结构。因此，亲水性聚合物可以通过相同的方式和这些药物分子结合，以替代生物有机分子，并克服生物有机分子在生物体内生理半衰期短的，药效持续时间短的缺陷。在丹参酮及其衍生物的分子结构中，其活性官能团为羰基。许多氨的衍生物，可用一般式NH2-X表示，可以和此类醛酮发生亲核反应，然后失水，形成含有C＝N双键的化合物。最常用的氨基衍生物有下列几种NH2-X-NH2联氨或肼-OH 羟氨-NHC6H5苯肼-NHC6H3(NO2)22，4-二硝基苯肼-NHCONH2氨基脲-NHCOCH2N+(CH3)3Cl吉拉(Girard，A.)试剂-CNNH2胍醛酮和以上的试剂反应，可用下列的通式表示 此一类型的亲核加成反应，是一个酸性催化反应。如果进行酸性水解，即可得会原来的醛和酮。因此可以保持经过改性后的丹参酮类衍生物在体内降解，所释放出的丹参酮衍生物仍然具有原有的生理活性。在本专利技术的结合物中，亲水性聚合物通常都具有游离羟基。因此，在与丹参酮类药物结合时，需要对该游离羟基进行改性，形成能够与丹参酮类药物上的羰基或者羟基进行反应的活性端基。因此针对需要实现的用途，可以采用以下几种方法对端基官能团进行改性。以下将以聚乙二醇作为亲水性聚合物的实例来说明活性基团的引入。氨基化氨基化后的聚乙二醇，由反应活性较大的氨基取代了羟基，在与一个含羧酸基的分子进行反应形成键合物中尤其重要。 羧基化聚乙二醇羧基化后，可提高PEG的反应性，使PEG可以和另一含氨基或羟基的分子反应形成键合物。 如果采用各种氨基酸作为反应原料，将同样获得含有羧基的端基官能团。特别的，如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物，将获得含有多个活性羧基的端基官能团。此种结构将有利于提高对小分子的各种天然药物成分的负载率，并可通过分步降解获得缓释效果。酰肼化在酸性聚乙二醇化合物的基础上，进一步作肼化处理。使其形成肼或者苯肼类衍生物，使PEG可以和含有羰基、羧基、磺酸基的分子形成键合物。 其他同样的，也可通过酰氯、马来酰亚胺、吡啶二硫化物等方法对其进行改性，在本领域可以很容易的获得相关的合成方法。另外，在该亲水性聚合物上还可连接靶向分子，如抗体等，以便定向转运本专利技术的结合物。在本专利技术的结合物中，丹参酮类药物分子部分优选是由天然植物中分离的药物活性成分，如丹参酮IIa、丹参酮IIb、丹参酮I、隐丹参酮、以及丹参新醌A、B和C等。本专利技术的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本专利技术的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本专利技术结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本专利技术结合物，其余为适宜的药用赋形剂。优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式的亲水性聚合物与药物分子的结合物： Ｐ－Ｘ－Ｔａｎ 其中： Ｐ是水溶性聚合物； Ｘ是连接基团；以及 Ｔａｎ为丹参酮衍生物药物分子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：嵇世山，朱德权，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]