一种聚乙二醇与药物分子结合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种聚乙二醇-药物分子结合物及其制备方法，以及其在制备聚乙二醇双纳洛醇中的应用，包括：(1)以HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2-OH为反应物制备得到式I的化合物(2)将药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式I所示的化合物在碱性条件下经亲核取代反应得到通式Ⅱ的化合物其中，n是0-20的整数；所述的L为离去基团，选自由-OTs、-OMs、-OBs、-OTf、-F、-I、-Br和-Cl组成的组；所述的X1为第一药物分子或经保护基团修饰的药物分子基团。该方法能够减少副反应，提高聚乙二醇-药物分子结合物的总收率，使反应条件更容易控制，具有很强的工业实用性。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种聚乙二醇-药物分子结合物及其制备方法，以及其在制备聚乙二醇双纳洛醇中的应用，包括：(1)以HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2-OH为反应物制备得到式I的化合物(2)将药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式I所示的化合物在碱性条件下经亲核取代反应得到通式Ⅱ的化合物其中，n是0-20的整数；所述的L为离去基团，选自由-OTs、-OMs、-OBs、-OTf、-F、-I、-Br和-Cl组成的组；所述的X1为第一药物分子或经保护基团修饰的药物分子基团。该方法能够减少副反应，提高聚乙二醇-药物分子结合物的总收率，使反应条件更容易控制，具有很强的工业实用性。【专利说明】
本专利技术涉及聚乙二醇与药物分子结合物及其制备方法，特别是涉及聚乙二醇与纳 洛醇活性结合物及其制备方法，以及其在制备聚乙二醇双纳洛醇中的应用。
技术介绍
聚乙二醇（PEG)修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用 于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。药物小分子 经过聚乙二醇修饰后，具有药物的水溶性增加、毒性降低等优点。然而，目前制备聚乙二醇 与药物分子的结合物时，往往存在产率过低，后续分离困难的问题，造成制备成本偏高。 纳洛酮为纯粹的阿片受体拈抗药，本身无内在活性，但能竞争性拈抗各类阿片受 体，对y受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拈抗作用强，易透过血脑屏障，解除中枢 抑制作用，迅速恢复脑、心、肺等脏器的正常功能，而且不产生吗啡样物质的依赖性、戒断症 状和呼吸抑制作用。 口服纳洛酮可阻抑小肠受体，从而减轻阿片引起的便秘副作用，但非专利文献 Oralnaloxonereversesopioid-associatedconstipation(MeissnerWetal，Pain， 2000,84(1) :105-109)报道了 口服纳洛酮后由于显著的首过作用，生物利用度低。通过聚 乙二醇化修饰纳洛酮药物分子可以显著提高其生物利用度，尼克塔治疗公司研宄的聚乙二 醇化纳洛酮产品NKTR-118已于2011年3月进入三期临床研宄。 W02005058367A1中公开了每个聚乙二醇结合一个纳洛酮分子的化合物，其制备过 程中包括将NaH加到MEM-纳洛酮（Cl或C2结构化合物）的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中， 在室温下N2气氛中搅拌15分钟，然后加入端基卤素取代的聚乙二醇DMF溶液，在N2下油浴 加热，得到PEG-MEM-纳洛酮的a和0立体异构体混合物。然而上述方法产率不高，而且 仅能制备得到每个聚乙二醇结合一个纳洛酮分子的化合物，无法获得更高载药量的结合物 分子。 CN103289075A中公开了每个聚乙二醇结构与两个或多个纳洛醇连接的衍生物，其 制备方法包括将2个MEM-纳洛醇（Cl或C2结构化合物）直接与Ms- (OCH2CH2)f-0Ms在NaH 碱性条件下连接获得化合物Da或D0。然而上述方法中，制备收率以MEM-纳洛醇计仅为 20%左右，从而导致价格昂贵的盐酸纳洛酮利用率过低，而且后续的柱分离纯化非常困难。 【权利要求】1. 一种聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，包括：（1)以 H〇-CH2- (CH2OCH2)n-CH2-〇H为反应物制备得到式I的化合物（2)将药物分子或 经保护基团修饰的药物分子与式I所示的化合物在碱性条件下经亲核取代反应得到通式II的化合物其中，n是0-20的整数； 所述的L为离去基团，选自由 和-C1组成的组； 所述的&为第一药物分子基团或经保护基团修饰的第一药物分子基团。2. 权利要求1所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，n是1-15 的整数；更优选地，n是2-10的整数；更加优选地，n是4-9的整数。3. 权利要求1-2任一项所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，所 述的第一药物分子或经保护基团修饰的第一药物分子中含有-OH基团。4. 权利要求3所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，所述的第 一药物分子选自阿片类拮抗剂、羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰 吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡；所述的阿片类拮抗剂选自纳洛酮、 N-甲基纳洛酮、6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡 酮、N-甲基纳曲酮、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲恩噪、纳曲吲噪、诺丙纳 托非敏、奥昔啡烷、6-氨基-6-脱氧-纳洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克 洛凡、左洛啡烷和纳洛芬。5. 权利要求4所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，所述的药物 分子或经保护基团修饰的药物分子为：6. 权利要求1-5任一项所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于，所 述的步骤（2)在极性非质子溶剂中进行反应，反应温度为-20°C?100°C。7. 权利要求1-6任一项所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于， 所述反应的反应溶剂选自由N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷 酰胺、N-甲基啦咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿组成的组；更优选 地，所述反应的反应溶剂选自由N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋 喃组成的组；所述反应的反应温度为_20°C?80°C。8. 权利要求1-7任一项所述的聚乙二醇-药物分子结合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤（2)中药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式I化合物加入量按摩尔比为 1:1-4,优选的，所述的步骤（2)中药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式I化合物加 入量按摩尔比为1:1-3,更为优选的所述的药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式II 化合物加入量按摩尔比为1:1-2。9. 一种聚乙二醇与纳洛醇的活性结合物及其与无机酸或有机酸形成的盐，其特征在 于，所述的活性结合物具有通式II结构：和-C1组成的组； 所述的&为第一药物分子基团或经保护基团修饰的药物分子基团。10. 权利要求9所述的聚乙二醇-药物分子结合物及其与无机酸或有机酸形成的盐，其 特征在于，n是1-15的整数；更优选地，n是2-10的整数；更加优选地，n是4-9的整数。11. 权利要求9-10任一项所述的聚乙二醇-药物分子结合物及其与无机酸或有机酸形 成的盐，其特征在于，所述的药物分子选自阿片类拮抗剂、羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗 啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡；所述的阿 片类拮抗剂选自纳洛酮、N-甲基纳洛酮、6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩 哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、N-甲基纳曲酮、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲 恩哚、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、6-氨基-6-脱氧-纳洛酮、戊唑辛、左洛啡烷甲基 纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡、左洛啡烷和纳洛芬。12. 权利要求11所述的聚乙二醇-药物分子结合物及其与无机酸或有机酸形成的盐，机酸或有机酸形成的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇‑药物分子结合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)以HO‑CH2‑(CH2OCH2)n‑CH2‑OH为反应物制备得到式I的化合物(2)将药物分子或经保护基团修饰的药物分子与式I所示的化合物在碱性条件下经亲核取代反应得到通式Ⅱ的化合物其中，n是0‑20的整数；所述的L为离去基团，选自由‑F、‑I、‑Br和‑Cl组成的组；所述的X1为第一药物分子基团或经保护基团修饰的第一药物分子基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯泽旺，王怡，王振国，赵宣，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11