亲水性聚合物-黄杨木提取物的结合物及其药物组合物制造技术

通式（Ⅰ）表示的亲水性聚合物－黄杨木碱提取物或其衍生物的结合物：　　　　（Ｐ－Ｌ－）↓［ｎ］－Ｄ　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｐ为亲水性聚合物，选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；　　　　ｎ是一个整数，最大不超过Ｄ上的羟基和氨基总数；　　　　Ｌ为连接基团，选自由酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基和乙缩醛所组成的组；以及　　　　Ｄ为黄杨木碱提取物或其衍生物，选自由环常绿黄杨碱Ｄ、环原黄杨碱Ａ、环原黄杨碱Ｃ、环常绿黄杨碱Ｃ以及它们衍生物组成的组。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及亲水性聚合物与黄杨木提取物的结合物以及包含该结合物的药物组合物。
技术介绍
黄杨木提取物一般是指黄杨木生物碱如环常绿黄杨碱D(Cyclovirobuxine D，又称黄杨宁)、环原黄杨碱A(Cycloprotobuxine A)、环原黄杨碱C(Cycloprotobuxine C)、环常绿黄杨碱C(Cyclovirobuxine C)等小分子的活性物质。黄杨木是黄杨科植物小叶黄杨，产于江南。《本草纲目》记载，主治行气活血，祛湿通络等。作为中药，多用于风湿性心脏病的治疗。经提取分离，其有效成分生物碱环常绿黄杨碱D制成的片剂，临床上用于冠心病治疗取得了较满意的效果。环常绿黄杨碱D具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，防止心律失常，缓解心绞痛等疗效，临床效果甚佳。但是它溶解性较差，目前只限于口服片剂，注射用针剂由于加有酸性成分助溶，生物体体液中容易析出结晶，造成不必要的问题，诸如毒性较大，血性不良等特征。并且其在生物体中的半衰期较短，持续时间不长，口服制剂需要一日多次才能保证疗效。为了提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及到达靶部位的几率，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本专利技术的研究重点。目前，聚乙二醇衍生物广泛地用在与蛋白质、肽以及其他治疗药物的结合以延长药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEG-intron，一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的键合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。它们在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的药物改性剂。在与药物结合时，常用到一种被称为聚乙二醇化(PEGylation)的工艺，即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一适当的官能团，此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性，能与之形成稳定的键。因此，本专利技术的目的是通过类似的方法用亲水性聚合物与黄杨木提取物结合，由此提高黄杨木活性提取物的溶解性能，延长黄杨木活性提取物在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。专利技术概述本专利技术提供了亲水性聚合物与黄杨木提取物或其衍生物的结合物。其中，所述黄杨木提取物例如是环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C等；所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组。按照本专利技术的一个方面，所提供的亲水性聚合物-黄杨木提取物或其衍生物结合物具有以下通式 其中P为亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；n是一整数，最大不超过D上的羟基和氨基总数；L为连接基团，所述的连接基团L选自由酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基和乙缩醛所组成的组；以及D为黄杨木提取物或其衍生物，所述黄杨木提取物或其衍生物选自由环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C和其衍生物所组成的组。优选地，本专利技术还提供以通式(I-D1)表示的亲水性聚合物-环常绿黄杨碱D结合物 其中P’代表H或亲水性聚合物P，但不同时为H；以及L为如前所述的连接基团。按照本专利技术的另一个方面，提供了以通式(II)表示的亲水性聚合物-多羧基寡肽-黄杨木提取物或其衍生物结合物 其中P是亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；m是2-12的整数； j为1-6的整数；Ri为选自于以下组中的基团H、C1-12烷基、取代芳基、芳烷基、杂烷基、和取代烷基；X是连接基团，所述的连接基团X是(CH2)k、(CH2)kOCO、(CH2)kNHCO、或(CH2)kCO，而k是0-10的整数；Z是连接基团，所述的连接基团Z是O、NH、NHR、O(CH2)hCOO、或NH(CHR)hCOO，而h是1-10的整数；D为前述的黄杨木提取物或其衍生物，优选为环常绿黄杨碱D。按照本专利技术的再一个方面，提供了包含上述结合物的药物组合物。本专利技术的一个优点是通过亲水性聚合物的改性可对结合药物提供保护，提高结合物的稳定性和水溶性，延长在生物体内的活性周期。具体实施例方式黄杨木活性提取物是一类甾体生物碱。其主要来源是黄杨木的植株，其主要成分环常绿黄杨碱D的化学结构如下式(D1)所示 本专利技术的结合物按如下方法制备的对亲水性聚合物进行改性，引入活性官能团，然后再与黄杨木碱活性提取物如环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C上的羟基或氨基结合。可通过适当的方式选择性的和生物碱中的羟基结合，从而保证了黄杨木碱活性提取物的生物碱特性。现在以聚乙二醇作为亲水性聚合物的例子进行说明。但应理解的是，本专利技术的亲水性聚合物也包括水溶性聚合物，并且不仅限于聚乙二醇或其共聚物，还可使用例如聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物。聚乙二醇(PEG)的结构式可如I所示 其中R为H或C1-12烷基，l为任何整数，表征其聚合度。当R为低级烷基时，R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时，R优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。R最优选为甲基，即所形成的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60,000道尔顿，这相当于l为大约6～1300。更优选为，l为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数l表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。当然，除了直链聚合物分子，支链或其他结构的聚合物也可以用于对黄杨木碱提取物的分子结构改造，比如Y形分支、U形分支等等。可以根据对具体的药物分子的性能适当要求选择合适的组合结构。如果采用各种氨基酸作为反应原料，将同样获得含有羧基的端基官能团。特别的，如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物，将获得含有多个活性羧基的端基官能团。此种结构将有利于提高对小分子的各种天然药物成分的负载率，并可通过分步降解获得缓释效果。如本专利技术中所特别提到的多羧基寡肽，该寡肽由谷氨酸、天门冬氨酸等酸性氨基酸聚合而成，并对聚乙二醇等亲水性聚合物修饰后得到的亲水性聚合物-多羧基寡肽结构，此结构和一些非亲水性的药物结合后，将明显改善该药物的药代动力学特征，大幅度提高其溶解性，并具有亲水性聚合物所带来的优良特性。很重要的一点，这种结合物可在体液中逐步降解释放出活性成分，从而达到该药物的治疗效果本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱德权，嵇世山，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：