经增强的亲水药物的经皮给药制造技术

本发明专利技术涉及使用碱性增强剂组合物来增强经皮给药的亲水药物的流量的方法、制剂和药物给药系统。所述增强剂组合物包含无机氢氧化物和较弱的含氮碱，其中所述碱的选择是使０．１Ｍ含氮碱的水溶液的ｐＨ值比０．１Ｍ无机氢氧化物的水溶液的ｐＨ值低大约１．０至大约６．５。另外，增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约０．５ｎ∶１至大约２０ｎ∶１的范围内，其中ｎ是每个无机氢氧化物分子中的氢氧根离子的数量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上是涉及药理活性药物的局部和经皮给药，尤其涉及使用碱性透过增强剂组合物来增强亲水药物透过体表的流量的方法和组合物。
技术介绍
药物通过皮肤进行给药的方式具有许多优点首先，这样的给药方式是舒适的、方便的和无创伤的。可避免在口服治疗中遇到的吸收和新陈代谢速率的可变性，也可消除其它内在的麻烦，例如胃肠刺激等。经皮药物给药也使得对任何特殊药物的血液浓度的高度控制成为可能。皮肤是结构复杂并且相对较厚的膜。从环境移入并通过完整皮肤的分子必须首先穿透角质层和其表面上的任何物质。它们然后必须穿过有活力的表皮、毛细管真皮和毛细管壁进入到血流系统或淋巴管。为了如上所述那样被吸收，分子必须克服不同的阻力以透入到任何类型的组织中。由此可见，穿过皮肤膜是一种复杂的现象。然而，对局部组合物或经皮给药药物的吸收造成主要屏障的是角质层的细胞。角质层是一种大约10-15微米厚度的致密的、高度角质化的薄层，覆盖在身体的大部分上。一般认为，这些细胞内的高度角质化以及它们的致密压缩在多数情况下形成了对药物穿透基本不透过的屏障。对于许多药物，如果不使用一些手段来增强皮肤的透过性，则通过皮肤的透过速度会极低。作为增加药物透过皮肤的速度的手段，人们已经研究了许多化学药剂。本领域的技术人员将会理解，化学增强剂是与药物一起给药的化合物(或者在一些情况下皮肤可以用化学增强剂预处理)，以便增加角质层的透过性，由此使通过皮肤的药物的穿透性增强。理论上，这些在本文中被称作化合物的化学穿透增强剂或“透过增强剂”是无毒的化合物并且仅仅用于促进药物通过角质层的扩散。具有不同理化特性的许多治疗药物的透过性可以通过使用这些化学增强手段而被增强。然而，存在与某些增强剂的高浓度相关的皮肤刺激和致敏问题。
技术实现思路
在Luo的美国专利No.6,586,000、Luo的美国专利No.6,558,695、Luo的美国专利No.6,565,879和国际专利公开No.WO01/43775中，(其中所有这些专利都共同转让给Dermatrends有限公司(圣地亚哥，加利福尼亚州))，已经公开了例如无机氢氧化物这样的碱性透过增强剂，其可十分地有效用于增加药物穿透进入和通过皮肤的速度，而不导致皮肤损伤或全身中毒，甚至对于高分子药物也是如此。本专利技术就是涉及改进的这种方法，通过这种方法可使经皮给药的亲水药物的透过速度相对于单独利用无机氢氧化物所提供的速率增强明显增加，特别对于水溶解度、酸性药物。本专利技术并不要求在含药物的经皮制剂或“贴片”中无机氢氧化物具有更高的浓度，而是涉及使用碱性透过增强剂组合物，在该组合物中无机氢氧化物与较弱的碱结合。因此，本专利技术的第一方面是提供了一种用于增强亲水药物通过体表的流量的方法，即增强药物透过个体的皮肤或粘膜组织的速度的方法。该方法包括(a)向人类患者体表的特定部位给药有效治疗剂量的药物；和(b)对所述特定部位应用有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，其中所述增强剂组合物由下列物质(i)无机氢氧化物和(ii)较弱的含氮碱组成。含氮碱的选择是使0.1M所述碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5。另外，组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围内，其中n是无机氢氧化物每分子中的氢氧根离子的数量。组合物的有效流量增强剂量通常是在经皮给药期间足够在体表的特定部位提供大约8.0至大约13.0范围内的pH值的剂量。本专利技术的另一方面涉及经皮给药亲水性药物的给药系统，该系统包括(a)至少一个药物贮囊，其包含(i)效治疗剂量的亲水药物和(ii)有效流量增强量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和较弱的含氮碱，其中在碱性透过增强剂组合物中的两种碱的相对强度和它们的摩尔比率如上所述；(b)用于使处于药物-和增强剂-传递关系中的系统与体表保持在体表-系统界面的方法以形成体表-系统分界面；和(c)在使用期间用作装置的外表面的衬层。本专利技术的又一方面涉及用于体表并且提供亲水药物的经皮给药的药物制剂。该制剂包括(a)有效治疗剂量的药物；(b)有效流量增强量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和含氮碱，其中在碱性透过增强剂组合物中的两种碱的相对强度和它们的摩尔比率如上所述；和(c)适用于经皮给药的药物学可接受的载体。所述制剂可以是凝胶剂、乳膏剂、洗剂或糊剂，等等。附图说明图1说明了在体外从包含本专利技术的碱性透过增强剂组合物的美洛昔康(meloxicam)溶液中透过皮肤的美洛昔康的累积剂量，如实施例1所述。图2说明了在体外从由本专利技术的碱性透过增强剂组合物配制的经皮给药系统中透过皮肤的双氯芬酸钠的累积剂量，如实施例2所述。图3说明了在体外从包含本专利技术的碱性透过增强剂组合物的阿仑膦酸钠溶液中透过皮肤的阿仑膦酸钠的累积剂量，如实施例3所述。专利技术详述术语，定义，和概述应当理解，除非另外指出，本专利技术并不局限于特定的药物、制剂成分、给药系统、载体，等等，因为这些可以改变。也应当理解的是，在此使用的术语的目的仅仅是用于描述特定实施例，而不意味着限制本专利技术。另外，当在本专利技术说明书和其后所附权利要求中使用时，除非文中清楚地另外指出，否则单数形式的“一种”、“一个”和“所述”包括多个所指对象。因此，例如参考“亲水药物”不仅包括单一亲水药物，而且包括混合或不混合的两种或两种以上的亲水药物，参考“无机氢氧化物”包括单一无机氢氧化物以及两种或两种的无机氢氧化物，等等。在描述本专利技术并提出权利要求时，将根据以下列出的定义使用后面的术语。术语“药物”，“活性药物”和“药理活性剂药物”在此可以互换地使用以表示能够产生有益的生物效应，优选药理反应的任何试剂，其本质上可以是治疗性的、诊断性的或预防性的。所述术语也包括在此具体提到的那些药物的药物学可接受的、药理学有效的衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物，等等。当使用术语“药物”、“活性药物”和“药理活性药物”时，或者当具体识别特定药物时，应当理解的是，活性药物的药物学可接受的、药理学有效的盐、酯、酰胺、潜药、活性代谢物、异构体、片段、类似物等与活性本身一样要求保护。应当注意的是，根据本专利技术，可以给药单一药物或者可以组合给药两种或以上的药物。药物的“有效治疗剂量”表示药物能提供所需有益效果的无毒但足够的剂量。例如，用于治疗遭受机能紊乱、疾病或其它不利生理状况的个体的药物有效治疗剂量是这样一种剂量，该剂量将使症状的严重度和/或频率减小，消除症状和/或它们的潜在原因，和/或促进损伤的改善或医治。作为另一个例子，给予易受特定机能紊乱、疾病或其它不利生理状况影响的临床无症状的个体的药物有效治疗剂量是这样一种剂量，该剂量将防止症状的发生和/或它们的潜在原因。“有效治疗”的药物的剂量随个体的不同而发生变化，这取决于个体的年龄和总体状况、特定的一种或多种药物，等等。因此，不可能总是指定精确的“有效剂量”。然而，在任何个体情况下合适的“有效”剂量可以由本领域的普通技术人员利用常规实验来确定。当术语“有效治疗剂量”用于表示不是限定剂型的制剂中的剂量时，例如制剂为凝胶剂、乳膏剂、洗剂、糊剂或类似物，所述术语表示制剂中药物的浓度，所述浓度对应于单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增强亲水药物通过体表的流量的方法，该方法包括：（ａ）对患者体表的特定部位给药有效治疗剂量的亲水药物；和（ｂ）对所述特定部位应用有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，所述增强剂组合物包括下述物质的混合物（ｉ）无机氢氧 化物和（ｉｉ）含氮碱，其中０．１Ｍ含氮碱的水溶液的ｐＨ值比０．１Ｍ无机氢氧化物的水溶液的ｐＨ值低大约１．０至大约６．５，并且增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约０．５ｎ∶１至大约２０ｎ∶１的范围，其中ｎ是每个无机氢氧化物分子中的氢氧根离子的数量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TM许，E雅各布森，E卢奥，NT格里岑科，ATJ希基，
申请(专利权)人：德马全兹股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]