包含（Ｓ）－２－氨基－１－（４－氯苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇作为蛋白激酶调节剂的组合物制造技术

本发明专利技术提供包含（Ｓ）２－氨基－１－（４－氯－苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇的组合物，其中该组合物基本不含（Ｒ）２－氨基－１－（４－氯－苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇，或者该组合物含有（Ｓ）和（Ｒ）对映异构体的混合物，其中（Ｓ）对映异构体占优势。本发明专利技术还提供（Ｓ）２－氨基－１－（４－氯－苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇的制备方法、新的加工中间体和新的加工中间体的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】第l/83页包含(5)-2-絲-l-(4-氯苯基)-l-4-(lH-吡唑-4-基)-苯基卜乙醇作为蛋白激酶调节剂的组合物本专利技术涉及抑制或调节蛋白激酶B (PKB)、蛋白激酶A (PKA)、 ROCK激酶或p70S6K激酶活性的含有吡唑的芳基-烷基胺化合物、所 述化合物在治疗或预防由所述激酶介导的疾病或病症中的用途以及 含有所述化合物的药物组合物。更具体地讲，本专利技术涉及2-氨基-1-(4-氯-苯基)-l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇的单一对映异构体、含有该对 映异构体的药物组合物及其治疗用途及其制备方法和新的加工中间 体。
技术介绍
蛋白激酶构成在结构上相关的酶的大家族，这些酶在细胞内负责 控制多个信号转导过程(Hardie， G.和Hanks, S. (1995) 7T eFacte BooA;. /朋d //， Academic Press, San Diego, CA)。可将这些 激酶按它们使之磷酸化的底物的类型归类到各个家族(例如蛋白-酪氨 酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)。已经鉴定出通常与这些激酶家族 的每一个相对应的序列模体(例如Hanks, S. K., Hunter, T., F^SS5丄，9: 576-596 (1995); Knighton等，6Wece, 253: 407-414 (1991); Hiles等，CW/: 70: 419-429 (1992); Kunz等，Ce〃, 73: 585-596 (1993); Garcia隱Bustos等, 五M5(9丄，13: 2352-2361 (1994))。蛋白激酶可由它们的调节机理表征。这些机理包括例如自身磷酸 化、其它激酶导致的转磷酸化作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质 相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可受到 一种以上机 制的调节。激酶通过将磷S吏基团加到靶蛋白上而调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、活动、转录、翻译和其它信号 转导过程。这些磷酸化事件起分子开/关的作用，可调理或调节乾蛋白 的生物功能。靶蛋白的磷酸化响应多种细胞外信号(激素、神经递质、 生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。合适 的蛋白激酶在信号转导途径中的作用是激活或钝化(直接或间接)例如 代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或离子泵或转录 因子。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制涉及多种疾 病，包括如炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢 神经系统疾病和病症以及血管生成。细胞凋亡或程序性细胞死亡是重要的生理过程，它除去生物不再 需要的细胞。该过程在胚胎生长发育初期十分重要，使得细胞组分能 够进行受控制的非坏死性分解、清除和回收。在维持生长细胞群体染 色体和基因组完整性方面，通过凋亡清除细胞也非常重要。在细胞生长周期中，存在若干已知的关卡，DNA损伤和基因组完整性在此受到开始修复过程。如果损伤或异常不能得到修复，则由损伤细胞引起细胞凋亡，从而避免缺陷和错误延续。癌细胞在其染色体DNA中总是包含 许多突变、错误或重排。普遍认为这种情况部分是由于大多数肿瘤在负责引发细胞凋亡过程的一个或多个过程中存在缺陷所引起的。正常控制机制不能杀死癌细胞，并且编码错误的染色体或DNA继续复制。因此，恢复这些促凋亡信号或者抑制不受调节的存活信号是治疗癌症的颇具吸引力的方法。PKB长期以来已经清楚了解到，包含酶即磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、 PDK1和PKB等的信号转导途径，在许多细胞中介导提高的抗细胞凋 亡抗性或存活反应。有大量数据表明，该途径是许多生长因子用来抑 制细胞凋亡的重要存活途径。PI3K家族的酶由各种生长和存活因子 (例如EGF、 PDGF)激活，并通过产生聚磷脂酰肌醇引起下游信号转导事件被激活，包括激酶PDK1和蛋白激酶B (PKB)(亦称Akt)的活化。这在宿主组织中也是成立的，例如在血管内皮细月包以及肿瘤形成中。PKB是由激酶结构域与N端PH结构域和C端调节域一起构成的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。酶PKBa (aktl)本身在Thr 308被PDK1磷酸化，在Ser 473被'PDK2，磷酸化，目前一般认为PDK2由雷帕霉素(rapamycin)靶(TOR)激酶及其相关蛋白rictor组成。完全激活作用需要同时在两个位点上进行磷酸化，同时PIP3与PH结构域之间需要締合以将酶锚定在脂质膜胞质面上使酶以最优的方式接近底物。研究表明至少10种激酶起Ser473激酶的作用，其中包括促分裂原活化蛋白激酶(MAP)激酶活化蛋白激酶-2 (MK2)、整联蛋白关联性激酶(ILK)、 p38MAP激酶、蛋白激酶Ca (PKCa)、 PKC卩、NIMA相关激酶-6(NEK6)、哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)、依赖双链DNA的蛋白激酶(DNK-PK)和共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)基因产物。可获得的数据表明，细胞中可以使用多个系统调节PKB的活化。PKB的完全活化需要同时在两个位点进行磷酸化，同时PIP3与PH结构域之间需要締合以将酶锚定在脂质膜胞质面上使酶以最优的方式接近底物。最近已有研究报道了 PH结构域突变。作者通过结构、生物化学和生物学研究，提供了 AKT1参与人类癌症的直接证据，并证实了Aktl的E17K突变的致癌潜力。在以下癌症中鉴定出该突变61例乳腺癌中5例(8%)、 51例结肠直肠癌中3例(6%)和50例卵巢癌(2%)中1例(7V^mw 448,439-444 (2007年7月26日)| doi:10.1038/nature05933;2007年3月8日收稿；2007年5月11日采纳；2007年7月4日在线发表，A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1in cancer (癌症中AKT1血小板白细胞C激酶底物同系结构域的转化突变))。最近，有研究报道PI3K催化亚基即PIK3CA内的体细胞突变在结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和高级别脑肿瘤中常见(25-40%)。PIK3CA突变是普通事件，可能发生在膀胱癌发生早期。在侵袭性乳腺癌中，PIK3CA变异主要存在于小叶瘤和腺管瘤中。在子宫内膜癌中PI3K途径被广泛激活，PIK3CA/PTEN变异的组合可在这些肿瘤的发生中起重要作用。被PI3激酶突变和PTEN丧失激活的肿瘤可维持PKB的活化作用，因此可能对PKA7PKB抑制剂抑制作用的每文感性不成比例。活化PKB进而使促成整体存活反应的一系列底物磷酸化。虽然我们无法确定我们了解所有负责介导PKB依赖性存活反应的因子，但是我们认为一些重要作用是促凋亡因子BAD和胱天蛋白酶9的磷酸化和钝化、导致其从细胞核中排除的FKHR等分叉头转录因子(Forkhead transcription factor)的磷酸化以及通过级联中的上游激酶磷酸化〗吏NfkB途径活化。除PKB途径的抗凋亡和促存活作用以外，该酶还在促进细胞增殖中发挥重要作用。这种作用可能再次是通过若干作用介导的， 一般认为其中 一些是p21Cipl/WAF1的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的磷酸化和钝化以及mTO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，所述组合物包含（Ｓ）２－氨基－１－（４－氯－苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇，其中所述组合物基本不含（Ｒ）２－氨基－１－（４－氯－苯基）－１－［４－（１Ｈ－吡唑－４－基）－苯基］－乙醇，或者所述组合物含有（Ｓ）和（Ｒ）对映异构体的混合物，其中（Ｓ）对映异构体占优势。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-3-14 0704932.3;US 2007-3-14 60/894,7521.一种组合物，所述组合物包含(S)2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇，其中所述组合物基本不含(R)2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇，或者所述组合物含有(S)和(R)对映异构体的混合物，其中(S)对映异构体占优势。2. 权利要求1的组合物，所述组合物包含2-氨基-l-(4-氯-苯 基)-l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇或其盐、溶剂化物、互变异构体或 N-氧化物，其至少75%为S-对映异构体的形式。3. 权利要求2的组合物，其中(5)-2-氨基-l-(4-氯-苯基H-[4-(lH-吡唑_4-基)-苯基]-乙醇的对映异构体纯度至少为80%。4. 权利要求3的组合物，其中(5)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(111-吡唑_4-基)-苯基]-乙醇的对映异构体纯度为至少85%,或至少90%, 或至少91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99%或99.5%。5. 权利要求4的组合物，其中(5)-2-氨基-H4-氯-苯基)-l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇的对映异构体纯度大于98%。6. 权利要求5的组合物，其中至少99.9%的2-氨基-l-(4-氯-苯 基)-l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇为S-对映异构体的形式。7. 权利要求6的组合物，其中基本上没有(i )-2-氨基-l-(4-氯-苯 基)-1 -[4-( 1 &吡唑-4-基)-苯基]-乙醇存在于组合物中。8. 上述权利要求中任一项的组合物，其为含有(5)-2-氨基-l-(4-氯 -苯基)-1-[4-(111-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇及药学上可接受的载体的药物 组合物。9. 权利要求1的组合物，所述组合物由CS)-2-氨基-l-(4-氯-苯 基)-1 -[4-( 1 H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇的基本纯的形式组成，即所含有的 杂质小于0.5%,更优选小于0.1%，最优选小于0.01%。10. 权利要求9的组合物，其中没有一种杂质存在的量大于0.2%、 更优选没有一种杂质存在的量大于0.1%。11. 权利要求10的组合物，其中如果已知，则没有一种已知杂质存在的量大于0.5%，或大于0.4%,或大于0.3%，或大于0.2%，或大 于0.1%，或大于0.05%，或大于0.01%。12. 上述权利要求中任一项的组合物，其中(6>2-氨基-1-(4-氯-苯 基)-1 -[4-( 111-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇为游离碱的形式。13. 权利要求1-11中任一项的组合物，其中(5)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)_ 1 -[4-(111-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇为酸加成盐的形式。14. 一种下式(I)化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物其中所述化合物为基本纯的形式。15. 权利要求14的式(I)化合物，所述化合物为游离碱或其盐、溶 剂化物或互变异构体的形式。16. 用于医学的上述权利要求中任一项的组合物或化合物。17. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物，所述组合物 或化合物用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症。18. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物在制备用于 预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症的药物中的用途。19. 一种用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症的方 法，该方法包括给予有需要的受治疗者权利要求1-15中任一项限定的 组合物或化合物。20. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物，所述组合物N-N H滞或者由细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症。21. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物在制备用于 治疗哺乳动物的包括细胞生长异常或细胞死亡异常停滞或者由细胞 生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症的药物中的用途。22. —种用于治疗哺乳动物的包括细胞生长异常或者由细胞生长 异常引起的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制细胞异常生长 或细胞死亡异常停滞的量给予哺乳动物权利要求1-15中任一项限定 的组合物或化合物。23. —种用于减轻或降j氐哺乳动物的包括细力包生长异常或细胞死亡异常停滞或者由细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或 病症的发病率的方法，该方法包括以有效抑制细胞异常生长的量给予 哺乳动物权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物。24. —种用于治疗哺乳动物的包括细胞生长异常或细胞死亡异常停滞或者由细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症的 方法，该方法包括以有效抑制蛋白激酶B活性的量给予哺乳动物权利 要求1-15中任一项限定的组合物或化合物。25. 用于抑制蛋白激酶B的权利要求1-15中任一项限定的组合物。26. —种抑制蛋白激酶B的方法，该方法包括使激酶与抑制激酶 的权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物接触。27. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物，所述组合物 或化合物通过抑制蛋白激酶B和/或蛋白激酶A的活性用于调节细胞 过程(例如细胞分裂)。28. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物在制备用于 通过抑制蛋白激酶B和/或蛋白激酶A活性来调节细胞过程(例如细胞 分裂)的药物中的用途。29. —种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法通过使用权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物来抑制蛋白激酶B和/ 或蛋白激酶A的活性。30. 权利要求1-15中任一项限定的组合物或化合物，所述组合物 或化合物用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症。31. 权...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ伍德赫德，DC里斯，M弗里德里克森，KM格林肖，
申请(专利权)人：阿斯特克斯治疗有限公司，癌症研究所皇家癌症医院，癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]