用于治疗过敏性疾病的苯胺二硫化物衍生物制造技术

本发明专利技术公开了用于预防或治疗眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、呼吸道或肺的过敏性疾病和预防或治疗全身性肥大细胞增多症的表现症状的方法和组合物。该组合物含有使肥大细胞保持稳定的二硫化物衍生物作为活性组分。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
肥大细胞稳定剂防止过敏反应中肥大细胞＂脱粒＂或释放组胺和其它成分或“介质”。作为肥大细胞稳定剂销售的眼科药物的实例包括olopatadine(参见美国专利US5,641,805)和色甘酸二钠。美国专利US 4,705,805中公开了用作抗血栓形成药的某些二硫化物衍生物。这些二硫化物衍生物抑制血小板聚集。′705专利中没有公开二硫化物衍生物在治疗过敏性疾病中的应用。本专利技术还涉及用于预防或治疗眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、呼吸道或肺的过敏性疾病及预防或治疗全身性肥大细胞增多症的表现症状的可局部或全身给药的组合物，其中该组合物包含式(I)的二硫化物衍生物。专利技术详述本专利技术涉及式(I)的新型二硫化物衍生物，其中X是-NH-C(＝O)-R；R是-C(-R5)-C＝C(-R6)R7或-C(-R5)-C(-OH)R6；R5是H、C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基或链烯基；且R7是H、C1-C4烷基或链烯基。其它的式(I)二硫化物衍生物是已知的或可商购自诸如Milwaukee(Wisconsin)的Aldrich Chemical Company(Sigma Aldrich Library ofRare Chemicals)和英国Maybridge Chemical Company Ltd.。使用诸如Domagala JM等在《生物有机和药物化学》(Biorganic and MedicinalChemistry)第5卷第3期569-79页(1997)中和美国专利US 4,705,805(Yamotsu K.等，1987)中所述的那些已知技术可以制备新型和已知的式(I)二硫化物衍生物。将这些文献的全部内容引入作为参考。优选的式(I)化合物是这样的化合物其中取代基X位于邻位上且X＝-NH-C(＝O)-R；和R＝任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。最优选的化合物是这样的化合物其中R＝任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。可以使用常规的局部或全身用制剂局部(即局部、器官特异性递送)或全身给予式(I)的化合物，所述的制剂有例如用于眼部和耳部的溶液、混悬液或凝胶；用于鼻部的鼻腔喷剂或雾剂；用于肺部的计量给药吸入器；用于皮肤的溶液、凝胶、乳膏或洗剂；包括片剂或糖浆在内的用于胃肠道的口服剂型；和包括注射剂在内的非肠道用剂型。式(I)化合物在本专利技术制剂中的浓度取决于所选择的给药途径和剂型。式(I)化合物在局部给药的制剂中的浓度一般在约0.00001至5wt.(重量)％的范围。就全身给药的剂型而言，式(I)化合物的浓度一般在约10mg至1000mg的范围。用于眼部局部给药的优选制剂是旨在作为滴眼液给药的溶液。就旨在用于眼部局部给药的溶液而言，式(I)化合物的浓度优选约为0.0001至0.2wt.％且最优选约为0.0001至0.01wt.％。按照常规技术制备本专利技术的局部用组合物且它除含有一种或多种式(I)的化合物外还含有常用的赋形剂。滴眼液组合物的一般制备方法如下所述将一种或多种式(I)的化合物和渗涨度调节剂(tonicity-adjusting agent)加入到无菌纯水中且在希望或必要时加入一种或多种赋形剂。渗涨度调节剂以足以使最终组合物具有眼部可接受的重量摩尔渗透浓度(一般约为150-450mOsm、优选250-350mOsm)的量存在。常用赋形剂包括防腐剂、缓冲剂、螯合剂或稳定剂、粘度增强剂等。将所选择的组分混合至均匀为止。在将溶液混合后，将pH调节(一般用NaOH或HCl)至适于局部眼用的范围，优选4.5至8。许多可眼用的赋形剂是已知的，它们包括例如作为渗涨度调节剂的氯化钠、甘露糖醇、甘油等；作为防腐剂的苯扎氯铵、聚季铵盐-1(polyquaterium-1)等；作为缓冲剂的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸等；作为螯合剂或稳定剂的乙二胺四乙酸二钠等；作为粘度增强剂的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、多糖等；和作为pH控制剂的氢氧化钠、盐酸等。如果希望或必要，可以将其它药物与式(I)的二硫化物衍生物组合，这些药物包括但不限于抗组胺药、消炎药(甾类和非甾类)和减充血剂。适宜的抗组胺药包括依美斯汀、mapinastine、依匹斯汀、左卡巴斯汀、氯雷他定、desloratadine、酮替芬、氮斯汀、西替利嗪和fexofenadine。优选的眼用抗组胺药是依美斯汀，它在局部给药的组合物中的浓度一般为0.001至0.1wt.％、优选0.05wt.％。适宜的消炎药包括莫米松、氟替卡松、地塞米松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙和氯替泼诺。适宜的减充血剂包括羟甲唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、赛洛唑啉、丙己君、乙基去甲肾上腺素、伪麻黄碱和苯丙醇胺。根据本专利技术，式(I)的二硫化物衍生物可用于预防和治疗眼部过敏性疾病，包括过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎；鼻部过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和过敏性鼻窦炎；耳部过敏性疾病，包括咽鼓管瘙痒；上呼吸道和下呼吸道过敏性疾病，包括内源性哮喘和外源性哮喘；皮肤过敏性疾病，包括皮炎、湿疹和荨麻疹；胃肠道过敏性疾病，包括因吞食过敏原导致的全身过敏和由诊断成像过程中使用的造影剂导致的医原性过敏；和包括低血压在内的全身性肥大细胞增多症的表现症状。下列实施例用于举例说明而不用于限定。实施例1局部眼用溶液剂组分浓度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2磷酸氢二钠(无水) 0.5氯化钠 0.65苯扎氯铵 0.01NaOH/HCl 适量至pH6-8纯水 适量至100实施例2局部眼用凝胶剂组分浓度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2卡波姆974P 0.8乙二胺四乙酸二钠 0.01聚山梨醇酯80 0.05苯扎氯铵 0.01NaOH/HCl 适量至pH6-8注射用水 适量至100实施例3双-(2-烯丙基酰氨基苯基)-二硫化物(II)的合成将亚硫酰氯(2.7ml，34.85mmol)中的乙烯基乙酸(1.97ml，23.23mmol)在油浴(～80℃)上温和地回流2小时。在冷却后，在旋转蒸发器上蒸发该液体。将残余物溶于20ml二噁烷。加入2-氨基苯基二硫化物(Aldrich，1.44g，5.8mmol)溶于10ml二噁烷所得到的溶液并将所得混合物冷却至10℃。在氮气氛中缓慢加入三乙胺(7ml，50mmol)。在添加完成后，在10℃下将该混合物搅拌1小时并在70℃下搅拌2小时。在冷却后，过滤出固体并浓缩滤液。将残余物溶于50ml的CH2Cl2，用1N HCl(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤且然后用MgSO4干燥。过滤该混合物并浓缩溶剂。对残余物进行硅胶层析，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.71g固化为淡黄色固体的产物(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗患者的眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、或肺的过敏性疾病和预防或治疗患者的全身性肥大细胞增多症表现症状的方法，该方法包括给所述患者施用包含下式的二硫化物衍生物的组合物：＊＊＊其中Ｘ是－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ或－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ ）－ＯＲ；Ｒ和Ｒ↑［１］独立地为Ｈ、（未）取代的苯基、（未）取代的苄基、或任选地可以被或不被ＯＨ、ＯＲ↑［２］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］取代或封端的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基、（未）取代的芳基或（未） 取代的５－７元杂环；其中任选存在的取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或烷氧基、卤素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］和ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为Ｈ、苄基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基、（未）取代的芳基或（未）取代的５－７元杂环；其中任选存在的取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或烷氧基、卤素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］和ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR赫勒贝格，冯子侠，ST米勒，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]