本申请描述了式（Ⅰ）的大环化合物，其具有ＮＳ３蛋白酶抑制活性，用于治疗丙型肝炎病毒感染。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物 背景 慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球重要的健康负担，世界范围内约1亿7千万人口感染，每年另外有3至4百万人感染(参见例如“世界卫生组织白皮书”No.164.2000年10月)。尽管25％的新感染是症状性的，但60-80％的患者将发展为慢性肝病，其中估计20％将进展为硬化，发展为肝细胞癌的年风险率为1-4％(参见例如“世界卫生组织丙型肝炎指南”，2002；Pawlotsky，J-M.(2006)“丙型肝炎的治疗从经验医学到彻底根除”，Hepatology 43S207-S220)。总体上，HCV占所有肝癌病例50-76％，发达国家所有肝移植的三分之二(参见例如“世界卫生组织病毒性癌症指南”，2006)。最终，5-7％的感染患者将死于HCV感染的继发症(参见例如“世界卫生组织丙型肝炎指南”，2002)。 当前HCV感染的标准疗法是聚乙二醇干扰素α(IFN-α)与利巴韦林的组合。但是，仅仅不超过50％的基因型I病毒患者可成功地用该基于干扰素的疗法治疗。此外，干扰素和利巴韦林均诱导显著的副作用，从干扰素治疗导致的流感样症状(发热和疲劳)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神问题(抑郁、失眠、易激惹)、体重丧失和自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退症、糖尿病)到因利巴韦林治疗的显著的溶血性贫血。因此，仍然非常需要更为有效和更良好耐受的药物。 HCV首先于1989鉴定(参见例如Choo，Q.L.等人，Science(1989)244359-362)，其是单链RNA病毒，具有正极性的9.6-千碱基基因组。其编码单一多聚蛋白，该多聚蛋白经细胞或病毒蛋白酶翻译后裂解为至少十个单独的蛋白质C、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(参见例如Lindenbach，B.D.等人(2001)“黄病毒科病毒和它们的复制”991-1041页；D.M.Knipe，P.M.Howley和D.E.Griffin(ed.)，Fieldsvirology，第四版，第1卷，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pennsylvania)。 NS3是大约70kDa的蛋白质，具有两个不同的结构域180个氨基酸(AA)的N-末端丝氨酸蛋白酶结构域和C-末端解螺旋酶/NTP酶结构域(AA181至631)。NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员，因为在蛋白序列、总体三维结构和催化机制方面的类似性。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多聚蛋白质在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B连接点的蛋白分解裂解(参见例如Bartenschlager，R.，L.等人(1993)J.Virol.673835-3844；Grakoui，A.等人(1993)J.Virol.672832-2843；Tomei，L.等人(1993)J.Virol.674017-4026)。NS4A是54AA的大约6kDa的蛋白质，是NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla，C.等人(1994)J.Virol.683753-3760；Tanji，Y.等人(1995)J.Virol.691575-1581)。NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4A连接点的自裂解以分子内方式进行(即顺式)，而其他裂解位点以分子间方式加工(即反式)。已经证明HCV NS3蛋白酶是病毒复制所必须的，因此代表了抗病毒化学疗法的具有吸引力的靶点。 专利技术概述 仍然需要HCV感染以及HCV-相关障碍的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或减轻HCV的一种或多种症状的化合物，以及需要治疗或预防或减轻HCV的一种或多种症状的方法。此外，需要使用本文所提供的化合物调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法。 一方面，本专利技术提供式I化合物 及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物； 其中 大环 包含15至40个环原子； m、x和z各自独立地选自0或1； p在每次出现时选自0、1和2； R1和R2在每次出现时独立地选自氢或氰基，或选自下组烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基和环烷氧基，其中每个是未取代的或被1至6个可以相同或不同且独立地选自下组的部分取代羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代(thio)、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个可以相同或不同且独立地选自以下的部分取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基； R3选自H和C1-4-烷基； E是选自下组的二价残基C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23； L1和L2是独立地选自下组的二价残基C0-4亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、(CH2)i-C3-7亚环烷基-(CH2)k、(CH2)i-C3-7亚环杂烷基-(CH2)k、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代； i和k独立地选自0至7的整数； L3是C0-4亚烷基或二价亚乙基或乙炔(acetylene)残基，其中C0-4亚烷基和二价亚乙基残基被0-2个选自以下的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基； FG不存在或是选自下组的二价残基O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23； R23在每次出现时独立地选自氢或下组烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基和杂芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基、烷氧基和单-和二-烷基氨基的取代基取代；或 两个R23残基组合在一起形成单环、双环或三环杂环系统，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，且其被0至3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、单-和二-C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-和二-C1-6烷基氨基、卤素、4至7元杂环烷基、芳基、杂芳基和3至6元螺环烷基或螺杂环烷基，其中每个被0至3个独立地选自下组的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基和单-和二-C1-4烷基氨基； R9不存在或选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物； 其中 大环： ＊＊＊包含１５至４０个环原子； ｍ、ｘ和ｚ各自独立地选自０或１； ｐ在每次出现时选自０、１和２； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］在每次出现时独立地选自氢或氰基，或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基和环烷氧基，其中每个是未取代的或被１至６个可以相同或不同且独立地选自下组的部分取代：羟基、氧代地选自卤素、烷基、烷氧基和单－和二－烷基氨基的取代基取代；或 两个Ｒ↓［２３］残基一起形成单环、双环或三环杂环系统，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，且其被０至３个独立地选自以下的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、单－和二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、单－和二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基、卤素、４至７元杂环烷基、芳基、杂芳基和３至６元螺环烷基或螺杂环烷基，其中每个被０至３个独立地选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、氨基和单－和二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基； Ｒ↓［７］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［２２］各自独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基－芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基－杂芳基、烷基－杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基－芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基－芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；它们均可进一步被独立地选自Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］的取代基取代０至５次； Ｒ↓［９］不存在或选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基，或羟基； Ｘ↓［１］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基－烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中Ｘ↓［１］可以独立地被一个或多个可以相同或不同且独立选择的Ｘ↓［２］部分取代； Ｘ↓［２］是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD布里特，傅继平，DT帕克，MA帕塔内，P拉曼，B拉德蒂奇，M西迫索德，A伊弗鲁，郑锐，T布兰德尔，S科顿斯，C埃尔哈特，SA兰德尔，P里戈利尔，N希尔林，O西米克，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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