本发明专利技术涉及使用３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲（３－ＡＰ）和３－氨基－４－甲基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲（３－ＡＭＰ）及其前体药物形式治疗病毒或真菌感染的方法并涉及包括这些化合物的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及使用3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP，TriapineTM)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AMP)及其前体药物形式治疗病毒感染的方法并涉及包括这些化合物的药物组合物。与其它抗病毒剂、特别是核苷抗病毒剂的联合疗法代表了本专利技术的另一个方面。
技术介绍
Triapine是通过干扰细胞群中的DNA前体(dNTPs)再合成而减少其细胞群集的核苷酸还原酶(RNR)(Cory等，(1994)Biochem.Pharmacol.48，335-44)。dNTPs缺失导致DNA合成受到抑制。Triapine开始因其在体外和体内对肿瘤细胞生长的抑制作用而被开发为抗肿瘤药(Liu等，(1992)J.Med.Chem.35，3672-77)。近来已经证实在接受96-小时输注剂量为96mg/mm2的癌症患者体内Triapine的浓度达到1.0微摩尔(Modiano等，Proc.Am.Assoc.CancerRes.，42，834，2001)。Triapine的作用机理与已经证实用于治疗人体内癌症的另一种抗癌药羟基脲相似。近来证实另一种已知的RNR抑制剂羟基脲在与2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)联用时对HIV-感染的细胞(人免疫缺陷病毒，AIDS的病原体)具有协同作用(Gao等，(1998)Biochem.Pharmacol.56，105-12)。对其作用机理尚不了解，不过，可能是由于使用羟基脲治疗的细胞内dNTPs缺失所导致的。3-AP和3-AMP类似于其它这类缩氨基硫脲类似物(Spring和Sartorelli，J.Med.Chem.(1979)22，1314-6)而具有极强的铁结合亲和性且能够丛铁蛋白中除去铁。铁是RNR活性和生物体正常的生理功能所需的，而铁的丧失抑制了原生动物的增殖(Merali等，Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40，1298-1300)、细菌(Lowy等，Antimicrob.Agents Chemother.(1984)25，375-6)、真菌(Newman等，Antimicrob.Agents Chemother.(1995)39，1824-9；Shulman等，Arzneimittelforschung(1972)22，154-8；Kerbs等，Sabouraudia(1979)，17，241-50)和病毒(Dai等，Virology(1994)205，210-6；Cinatl等，AntiViral Res.(1994)25，73-77；Bayraktar等，J Viral Hepat.(1996)3，129-35；Martelius等，Transplantation(1999)15，1753-61；Georgiou等，J.Infect.Dis.(2000)181，484-90)。除胞内dNTP库丧失外，3-AP抑制病毒传播还可以通过其铁螯合特性来介导(Chouteau等，J.Hepatol.(2001)34，108-13；Georgiou等，J.Infect.Dis.(2000)181，484-90；Bayraktar等，J.Viral Hepat.(1996)3，129-35；Conti等，Boll.Ist.Sieroter Milan(1990)69，431-6)。3-AP因其强铁螯合特性而可以用于除去需要定期输血的镰刀细胞病(sickle cell disease)患者体内过度的组织(Cohen和Martin，Semin.Hemato.(2001)38(Suppl.1)，69-72)。作为RNR的有效抑制剂，3-AP还可以用于治疗银屑病(Smith，Clin.Exp.Dermatol.(1999)24，2-6)。慢性HBV(乙型肝炎病毒)感染在治疗上始终是对临床医师的挑战。近期研发的拉米夫定(lamivudine)已经为慢性乙型肝炎疗法提供了新的希望。然而，由于病毒清除的缓慢动力学特性和HBV的自主遗传变异性，所以拉米夫定疗法与3年治疗后达50％的患者体内耐药性突变株的筛选有关。因此，重要的是进行持续研究以便使用HBV复制实验模型的体外和体内评价研发新的抗-HBV策略。单纯疱疹病毒(HSV)编码与哺乳动物细胞编码的RNR相似的RNR。HSV复制不需要病毒RNR在呈指数生长的细胞中表达，而需要在休眠细胞中进行病毒复制(Goldstein和Weller，(1988)Virol.166，1-51)。Duan等在Antimicrob.Agents Chemother.(1998)42，1629-35中证实RNR抑制剂BILD1633 SE与无环鸟苷联用对无环鸟苷抗性HSV株具有活性。近来包括西尼罗病毒(West Nile virus)感染在内的黄病毒(flavivirus)感染在美国频繁递增。黄病毒是主要在东亚、东南亚和南亚以及非洲出现的病原体，不过，也可以在世界的其它地区发现它们。日本脑炎病毒是日本脑炎(JE)的病原体。因JE导致的死亡率相当高且这种疾病会带来严重的后遗症。尽管在日本发现，但是这种疾病已经扩散到了亚洲的其它地区且目前主要在日本以外的地区、主要是在南亚和东南亚发现。登革病毒(Dengue viruses)是登革热/登革出血热的病原体。登革病毒感染是热带国家主要的公共健康问题，尤其是在东南亚和西太平洋国家，不过，在美洲也发现了登革病毒。作为通过埃及伊蚊(Aedes aegyptimosquito)传播给人的登革病毒，在热带和亚热带国家、特别是在东南亚国家登革热具有高度地方性并不令人意外。病毒复制需要dNTPs，而Triapine使胞内dNTPs缺失可以防止病毒复制。此外，这种新策略可以与其它治疗或预防或延缓耐药突变株出现的抗病毒剂联用。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供用于治疗患者病毒感染的新联合用药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供减少病毒生长、加工和复制并治疗患者病毒感染的方法。本专利技术的另一个目的是提供治疗患者真菌感染的方法。本专利技术这些和/或其它目的中的任意一个或多个易于通过阅读本专利技术说明书中得知。附图简述附附图说明图1是本专利技术某些化学实施方案的代表。附图2-3是合成本专利技术化合物的化学反应流程的代表。附图4描绘了Triapine与D4T、ddI和AZT联用的抗病毒活性。专利技术概述本专利技术涉及用于抑制病毒群体生长、复制或加工(elaboration)或用于治疗各种病毒感染的方法，所述的病毒包括例如人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒；所述的方法包括根据患者需要对其给予抗病毒有效量的本专利技术组合物的步骤以便治疗、预防或减少其感染病毒的可能性。本专利技术由此涉及治疗、抑制患者体内病毒群体生长、复制和/或加本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗患者病毒感染的组合物，包括抗病毒有效量的至少一种具有下列结构的化合物和任选的至少一种药物上可接受的载体、添加剂或赋形剂：＊＊＊其中Ｒ↑［１］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，优选Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］是 Ｈ或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［３］是ＣＨＲＲ’或：＊＊＊其中Ｒ是Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、异丙基；Ｒ’是游离酸式磷酸酯、磷酸盐或Ｓ－Ｓ－Ｒ”基团； Ｒ”是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨＲ↑［４］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↑［５］、邻位取代或对位取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基苯基或邻硝基苯基或对硝基苯基；Ｒ↑［４］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］酰基 （优选Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］基团）、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基（优选Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］基团）、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］ 和Ｒ↑［１０］独立地选自Ｈ、游离酸式磷酸酯、磷酸盐或Ｓ－Ｓ－Ｒ”基团、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＳＦ↓［５］、ＣＯＣＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＳＣＨ↓［３］或ＯＨ；条件是当Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中的任意两个不是Ｈ时，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中的其它基团均为Ｈ；且条件是Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中不超过一个是游离酸式磷酸酯、磷酸盐或Ｓ－Ｓ－Ｒ”。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊凡C金，特伦斯W多伊尔，马里奥兹诺尔，艾伦C萨托雷利，郑永齐，
申请(专利权)人：维奥恩药品公司，耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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