本发明专利技术涉及根据结构（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ是－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；Ｒ’是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；Ｒ↓［２］或Ｒ↓［４］是ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＯＣＯ（Ｇｌｕ－ＯＨ）、ＮＨＣＯ（Ｇｌｕ－ＯＨ）、ＮＨＲ↓［７］，和未指定基团Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＯＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＣＯＣＨ↓［３］、ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＳＣＨ３、ＳＦ↓［５］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↓［７］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，条件在于当未指定基团Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］中的任意两个不是Ｈ时，未指定基团Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］中的其它两个是Ｈ。Ｒ↓［７］是Ｈ或者所述的多谷氨酰基。磷酸和谷氨酸可以是游离酸或其可药用盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗哺乳动物肿瘤活性的经代谢活化的磺酰肼前药(SHPs)。本专利技术另一方面在于使用本专利技术的化合物治疗肿瘤特别是癌症的方法。本专利技术获政府支持，由卫生和公共事业部颁发的编号为1 R43CA92968-01的准许证。因此政府享有本专利技术的部分权利。
技术介绍
烷化剂是目前治疗各种恶性肿瘤最有效的治疗剂之一，被广泛用于临床(Katzung，Basic & Clinical Pharmacology，第7版，1998，Appleton & Lange，Stamford，881)。其高度细胞毒性归因于它具有诱导DNA链间交联的能力，从而抑制复制水平(Rajski和Williams，Chem Reviews1998，982723)。在烷化剂中，CNU(氯乙基亚硝基脲类)系列在临床中被广泛用于治疗脑肿瘤、结肠癌和淋巴瘤(DeVita等人.Cancer Res.1965，251876；和Nissen等人.Cancer1979，4331)，然而由于具有延迟和累积的骨髓抑制作用和肝毒性，使得其临床应用受到限制(Panasci等人.Cancer Res.1977，372615；以及Gibson和Hickman，Biochem Pharmacol.1982，312795)。最近已经开发出一系列由CNU得到的1，2-双(磺酰基)肼前药(SHPs)，其具有产生氯乙基化和氨甲酰化基团的能力，但是缺乏羟乙基化和乙烯化基团(Sartorelli等人，参见美国专利号6,040,338；美国专利号5,637,619；美国专利号5,256,820；美国专利号5,214,068；美国专利号5,101,072；美国专利号4,849,563；和美国专利号4,684,747)。其抗肿瘤活性被认为是因为氯乙基化作用、然后再与DNA交联而引起的(Kohn，Recent Results in Cancer Research，Eds.Carter等人，1981，Springer，Berlin，vol.76141；和Shealy等人，J MedChem.1984，27664)。氨甲酰化基团(也就是异氰酸酯)可以与蛋白质上的巯基和胺官能团反应，从而抑制DNA聚合酶(Baril等人.Cancer Res.1975，351)、DNA链断裂的修复(Kann等人.Cancer Res.1974，34398)和RNA的合成和加工(Kann等人.Cancer Res.1974，341982)。然而，DNA羟乙基化将导致出现致癌和/或诱变结果(Swenson等人.J Natl Cancer Inst.1979，631469)。1，2-双(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(甲氨基羰基)肼(VNP40101M)是目前SHP系列中的先导化合物，它对寄主具有低的毒性并且对于L1210鼠类白血病、L1210/BCNU、L1210/CTX、L1210/MEL(1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、环磷酰胺和美法仑耐受亚系)、P388白血病、M109肺癌、B16黑素瘤、C26结肠癌和U251神经胶质瘤具有比氯乙基亚硝基脲(CNU)衍生物和其它SHP类似物更好的抗肿瘤活性(Shyam等人.J Med Chem.1999，42941)。此外，VNP40101M可以有效穿过血脑屏障(BBB)，从而彻底杀灭植入颅内的白血球细胞(＞6.54个对数细胞致死量)、激活BCNU的潜能(Finch等人.CancerBiochem Biophys.2001，613033)。 VNP40101M具有抗肿瘤活性可能是因为释放出90CE和异氰酸甲酯的缘故。90CE进一步裂解得到甲基2-氯乙基二偶氮砜(1)附图说明图1，这是一种具有相对特异性的O6-鸟嘌呤氯乙基化剂，可以在鸟嘌呤的N7-位上产生轻微的烷基化作用(Penketh等人.J Med Chem.1994，372912；和Penketh等人.Biochem Pharmacol.2000，59283)。由VNP40101M释放出来的异氰酸甲酯具有抑制各种DNA修复酶包括O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶的能力，从而使DNA中的O6-烷基鸟嘌呤单烷基基团稳定化，得到更高百分比的链间交联(Baril等人.Cancer Res.1975，351)。VNP40101M目前正处于针对患有实体瘤和血液性恶性肿瘤的患者的临床试验阶段。VNP40101M不能很好地溶解于水溶液中；在制成产品的溶媒中加入聚乙二醇(PEG)和乙醇以提高溶解性。PEG和乙醇均是人用可接受的溶媒，但是正如动物试验中发现的那样，高浓度时它们也可能引起副作用例如溶血和静脉炎。如果可以将PEG和乙醇从溶媒中消除的话，由于VNP40101M在人体中具有极好的耐受性，因而可以按照较高的剂量给药。这样在理论上就可以产生更好的疗效。因此，我们的目的在于合成一系列的SHPs(a)在pH为3-9的水溶液中能够改善其水溶性和稳定性；(b)能够形成氯乙基化基团；(c)没有羟乙基化活性；(d)能够形成异氰酸甲酯；和(e)能够改善药物代谢类型(例如更长的体内半衰期)。本专利技术人认为水溶性酶活化的SHPs(I)可以满足上述条件。基于下述理由，这种SHP的实例可以是如图2所示的含磷酸盐衍生物。(a)一般来说，带有磷酸盐的类似物包括其盐形式在中性pH下可能具有良好的水溶性和稳定性；(b)据信通式结构I化合物通过碱性磷酸酯酶(AP)裂解氧-磷键而形成苯酚中间体，其接下来经过断裂使得形成氯乙基化或甲基化产物和氨甲酰化试剂而不生成羟乙基化试剂，如图I和2所示。(c)化合物I生物转化还可以生成醌甲基化物，该物质本身可以破坏DNA因而显示出抑制细胞复制的作用(Lin等人.J Med Chem.1986，2984)。(d)化合物I可以被看作是VNP40101M的前药，而后者已经被证实是针对包括例如各种实体瘤在内的肿瘤病理状态的广谱抗癌烷化剂。因此，化合物I可以产生与VNP40101M相同活性的物质。生物活性前药的其它实例如图3和4所示。如图3所示的硝基类似物是那些既可以溶于水又可以在缺氧条件下选择性氧化的化合物实例。只有在缺氧条件下还原硝基之后才会释放出VNP40101M。化合物II可以通过硝基还原酶(NR)还原为相应的氨基类似物，其接下来断裂形成VNP40101M和醌-亚胺甲基化物。NR是一种由大肠杆菌(E.Coli)或芽胞杆菌变种(Bacillus spp.)分离得到的酶，其广泛用于癌症治疗中的ADEPT(抗体-定向酶前药治疗)或GDEPT(基因-定向酶前药治疗)(Anlezark等人.WO93/08288，1993)。图4描述了使用肽酶在瘤内生成VNP40101M。先前已经描述过通过羧肽酶例如羧肽酶G2(CPG2)和羧肽酶A(CPA)可以将由谷氨酰基残基与被适当取代的苯酚和芳族胺结合得到的化合物裂解。CPG2是一种由假单胞菌属(Pseudomonas)分离得到的酶，它能够除去叶酸盐和甲氨喋呤中的谷氨酸盐残基。其已经被用于ADEPT或GDEPT体系中以活化含有谷氨酸盐残基的前药(Bagshawe等人.WO88/07378，1988；Springer等人.US6,025,340，本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式结构的化合物或其可药用盐：＊＊＊其中Ｒ是－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；Ｒ’是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ；Ｒ↓［２］或Ｒ↓［４］之一但不都是选自ＯＰＯ↓［３ ］Ｈ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＯＣＯ（Ｇｌｕ）、ＮＨＣＯ（Ｇｌｕ）和ＮＨＲ↓［７］，另一个未被指定的Ｒ↓［２］或Ｒ↓［４］、以及Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＯＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＣＯＣＨ↓［３］、ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＳＣＨ↓［３］、ＳＦ↓［５］、ＮＨＲ↓［８］、Ｎ（Ｒ↓［９］）↓［２］和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，条件在于Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的至少两个是Ｈ；Ｒ↓［７］是Ｈ、谷氨酰基或多谷氨酸多肽残基－ＣＯＣＨ（ＮＨＲ↓［７ａ］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，其中Ｒ↓［７ａ］是谷氨酰基，或具有 １－５０个肽键的多谷氨酸多肽残基；Ｒ↓［８］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基；以及Ｒ↓［９］是ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：林旭，特伦斯W多伊尔，伊凡金，
申请(专利权)人：维奥恩药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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