本发明专利技术提供一种药物组合物，其中包含有效剂量的用于癌症治疗的３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲和药物可接受的载体。本发明专利技术另外提供一种口服组合物，其中包含有效剂量的３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲和可接受的载体。本发明专利技术还提供用于静脉内给药的上述药物组合物，其中包含足够每天供给受试者约１００至约２００ｍｇ／ｍ↑［２］的３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲。最后，本发明专利技术提供一种容器，该容器能够（ａ）防止３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲受光降解或损伤，及（ｂ）包含至少有效剂量的３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用用于治疗癌症的3AP(也称为Triapine)的组合物和方法。在一具体方面，本专利技术涉及单独使用3AP或与其它抗癌药组合治疗癌症的方法。
技术介绍
在二十世纪九十年代Sartorelli等首先合成3AP(3-氨基吡啶-2-甲醛(carboxaldehyde)缩氨基硫脲)，一种核苷酸还原酶(RR)抑制剂(Liu M-C，等J.Med.Chem.384234，1995；美国专利号5,281,715；美国专利号5,721,259；美国专利号5,869676)。RR是一种酶，其在脱氧核糖核酸(DNA)的生物合成中导致核糖核苷酸还原成脱氧核糖核苷酸。由于在哺乳动物细胞中极低水平的脱氧核糖核苷酸该还原过程是限速步骤。已经确定细胞生长速率与特异的RR活性之间的正比关系(Elford HL，等J.Biol.Chem.2455228，1970)。因此，预计RR的抑制剂在杀死增殖癌细胞中有效。哺乳动物RR是由两个亚基组成的异二聚体。M1亚基包含核苷酸结合部位，M2亚基包含金属结合部位。M2亚基包含非血红素铁和酪氨酸自由基，其对于核苷酸的酶促还原是必需的(Cory JG；在InternationalEncyclopedia of Pharmacology and therapeutics-Inhibitors of RibonucleotideDiphosphate Reductase Activity中，Cory JG；Cory AM，编辑；PergamonPressNY；128段，245页，1989)。M2亚基的抑制剂通过破坏自由基起作用。在羟基脲(HU)的情形中，其是作用于M2亚基的唯一临床批准的RR抑制剂，由于哺乳动物细胞容易再生酪氨酸自由基，抑制是可逆的。3AP属于作用M2的RR抑制剂类别，其是α-杂环甲醛缩氨基硫脲(HCT)(图1)。HCT比HU效力高65-5,000倍(Liu M-C，J.Med.Chem.384234，1995)。HCT系列中最初的先导结构，5-羟基-吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(5-HP，参见图1)，在移植动物模型中显示广谱抗肿瘤活性并在I期临床研究中被评估(DeConti RC，等，Cancer Res.321455，1972)。通过O-葡糖苷酸偶联物的形成和随后消除，5-HP进行迅速代谢，其导致在患者中2.5-10分钟的短的生物半衰期(T1/2)(Krakoff IH，等，Cancer Chemother.Rep.58207，1974)。设计包含3-氨基的HCT衍生物，3AP，来避免该代谢命运。3AP抑制二磷酸胞苷(CDP)还原酶，对于来自Ehrlich瘤的高度纯化的酶平均IC50(诱导50％抑制的浓度)值为0.3μM，对于部分纯化的酶为0.82μM。已经显示它对于M109和L1210瘤以及L1210的耐羟基脲亚系种类(version)具有抗肿瘤活性。抗肿瘤活性的平均IC50值为0.75-1.6μM。(Liu M-C，等J.Med.Chem.384234，1995)。3AP改善的抗肿瘤活性是因为缓慢地多的身体清除和对RR增强的效力。3AP在预先移植白血病的小鼠中具有抗肿瘤活性(Liu M-C，等J.Med.Chem.392586，1996)。当以10-30mg/kg/注射的剂量每天两次连续6天腹膜内注射小鼠。在15mg/kg/注射的剂量观测到最大抗肿瘤效果，治疗/对照存活率(T/C)为262％。高于或低于15mg/kg的剂量效力较低在10mg/kg/注射T/C＝246％和在20mg/kg/注射为192％。在甚至更高的剂量(30mg/kg/注射)下，3AP减少了这些动物的存活，其超出对照治疗所观测到的(T/C＝96％)。这可能由于3AP的细胞毒性作用超过抗肿瘤作用。还已知3AP在预先移植鼠M109肺癌和人A2780卵巢癌的小鼠中显示减小肿瘤大小。3AP抑制两种肿瘤的生长，最佳治疗时间表为6-10mg/kg/给药，每天两次(大约相隔8小时)。一天一次的剂量给药时间表，甚至以更高的剂量，是无活性的(Finch，RA，等，Biochem Pharmacol 59983，2000)。已经显示3AP与DNA损伤剂的组合在有L1210白血病的小鼠中诱导至少附加的抗肿瘤效果，如通过小鼠存活时间超过由任一单个试剂所诱导的存活时间的延长的增加所反映(Finch，RA，等，Biochem Pharmacol59983，2000)。评估的DNA损伤剂和剂量水平是2.5，5.0和10mg/kg依托泊苷；0.5，1和1.5mg/kg多柔比星；0.5，1和2.0mg/kg顺铂；和2.5，5和10mg/kg 1-乙酰-1，2-双(甲磺酰)-2-(2-氯乙基)肼。当与顺铂共同给药时3AP的剂量水平是0.5，1和2mg/kg，当与所有其它DNA-损伤剂共同给药时是2.5，5.0和7.5mg/kg。每日连续6天腹膜内施行组合治疗。每日大约间隔8小时给药3AP两次，而每日给药DNA-损伤剂一次。这些发现显示3AP可抑制在DNA-损伤剂诱导的损伤后引发的DNA修复过程，从而增强了抗肿瘤活性。相反，当3AP与吉西他滨或胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷，ara-C)组合时在有L1210白血病的小鼠中未发现存活时间延长的增加。在I期研究中，24位顽固性白血病患者接受在第1天和第15天或第1天和第8天开始的96小时持续静脉输注3AP。在疗法(regimen)的第1天和第15天，起始剂量是120mg/m2/天，最大耐受剂量(MTD)是160mg/m2/天。在第一个疗程(course)中接受160mg/m2/天8位患者中的3位，和在第二个疗程中逐步上升至该剂量的一位患者出现肝剂量限制毒性(DLT)(dose-limiting toxicity)。对于疗法的第1天和第8天，以140mg/m2/天的固定剂量给药第一次96-小时输注。将在第8天开始的第二次输注从120mg/m2/天逐步上升至160mg/m2/天而未观测到DLT。未出现客观应答(objective responses)。超过70％的患者的白细胞数减少超过50％。3AP的稳态水平是0.6-1μM。如从体外研究预计，在这些血浆浓度下dATP库下降，并且循环中的白血病细胞的DNA合成能力减小(GilesF.J.等，Leukemia Res.，271077，2003)。在晚期癌症患者中进行另外的I期研究是每天两小时静脉输注5天给药3AP。4周重复一次疗程。起始剂量为5mg/m2/天并逐步上升至96mg/m2/天。修改该研究来在扩展的患者群组中确定每隔2周每天×5给药96mg/m2剂量的安全性和耐受力。总共32位患者接受治疗；3-4级白细胞减少是在以96mg/m2/天治疗的4位患者中观测到的主要毒性，其在治疗后的星期中出现并在第15天前消退为≤1级。对于后者的时间表最普通的非血液学毒性(non-hematologle toxicities)是衰弱，发热，恶心和呕吐，粘膜炎，减少的血清碳酸氢盐，和血胆红素过多，严重程度主要是1-2级并迅速可逆。在每隔一周的时间表上的血液学毒性包括白细胞减少(在至少一个疗程中93％为4级)和贫血(71％为2级，22％为3级)。血小板减少本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包含有效量的用于癌症治疗的３－氨基吡啶－２－甲醛缩氨基硫脲和药物可接受的载体。
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含有效量的用于癌症治疗的3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和药物可接受的载体。2.一种口服组合物，其包含有效量的3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和可接受的载体。3.权利要求1或2的组合物，其进一步包含另外的治疗药。4.权利要求3的组合物，其中所述治疗药具有协同作用。5.权利要求1组合物，其用于静脉给药，所述组合物包含足够每天提供受试者约100至约200mg/m2的量的3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。6.权利要求3组...
【专利技术属性】
技术研发人员：敬祥林，M斯诺，
申请(专利权)人：维奥恩药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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