作为药物组合物的Ｎ－金刚烷基甲基衍生物和中间体以及其制备方法技术

本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的化合物，其中ｍ、Ａ、Ｒ↑［１］和Ａｒ具有说明书中定义的含义，以及制备它们的中间体；包含它们的药物组合物；药物组合物的制备方法；以及它们在治疗上的用途。∴。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及金刚烷衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物、制备药物组合物的方法和它们在治疗中的用途。P2X7受体(以前称为P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，特别地包括巨嗜细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)引起的P2X7受体活化，导致白介素-1β(IL-1β)的释放和巨大细胞形成(巨嗜细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)、细胞凋亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。人们希望制备作为P2X7受体拮抗剂的有效化合物，用于治疗P2X7受体可能在病因学中发挥作用的炎性、免疫或心血管疾病。因此，本专利技术提供下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 (I)其中m表示1、2或3，优选是1或2；每个R1独立地表示氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子，优选是氢原子；A表示C(O)NH或NHC(O)，优选是NHC(O)；Ar表示基团或 (II) (III) (IV)R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；R4表示基团 (V)；X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、以及(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及R8表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；条件是(a)当n是0时，则A是NHC(O)，以及(b)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基；以及(c)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 (I)其中m表示1、2或3，优选是1或2；每个R1独立地表示氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子，优选是氢原子；A表示C(O)NH或NHC(O)，优选是NHC(O)；Ar表示基团 或 (II) (III) (IV)R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，以及(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；R4表示基团 (V)；X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；条件是(d)当n是0时，则A是NHC(O)，且(e)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基，以及(f)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。在本专利技术的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以为线性或分支的。在本专利技术中，包含多达6个碳原子的烷基基团或部分，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，以及它们任何两个或多个的组合。在二-C1-C4烷基氨基取代基中，烷基可以相同或不同。此外，应该理解，在R5的定义中，如果至少一个任选取代基是羟基或烷氧基，则取代基不应该连接到与-X-或-NR6R7相邻的碳原子上。类似地，在R6、R7和R8的定义中，羟基或烷氧基部分不应该连接到与氮原子相邻的碳原子上。在本专利技术的一种实施方案中，Ar表示式(II)或(III)的基团。在本专利技术的另一种实施方案中，Ar表示式(II)的基团。R2和R3之一表示卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基(-NH2)、羟基、或选自下面的基团(i)C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个)如上述定义的卤素原子取代，(ii)C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，(iii)C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个)上述定义的卤素原子取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)，和R2和R3中的另一个表示氢原子或上述定义的卤素原子。在本专利技术的一种实施方案中，R2和R3之一表示卤素(例如氯或溴)原子，以及R2和R3中的另一个表示氢原子。在本专利技术的一种实施方案中，n是0。R5表示C1-C5(例如C1-C3)烷基，其可以任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，优选C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。在本专利技术的一种实施方案中，R5表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2CH(OH)CH2-。R6和R7每个相互独立地表示(ii)氢原子，(iii)C1-C6烷基，优选C1-C5烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6，优选C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)、以及(二)-C1-C4，优选C1-C2，烷基氨基(其本身任选被至少一个，例如一个或两个，羟基取代)的取代基所取代，或(iv)C3-C8环烷基，任选被至少一个(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它们任何两个或多个的组合)的取代基所取代。在本专利技术一种实施方案中，R6和R7每个相互独立地表示(i)氢原子，(ii)C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物＊＊＊（Ⅰ）其中ｍ表示１、２或３；每个Ｒ↑［１］独立地表示氢或卤素原子；Ａ表示Ｃ（Ｏ）ＮＨ或ＮＨＣ（Ｏ）；Ａｒ表示基团＊＊＊Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团（ｉ）任选被至少一个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，（ｉｉｉ）任选被至少一个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，和（ｉｖ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷氧基，且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的另一个表示氢或卤素原子；Ｒ↑［４］表示基团＊＊＊（Ⅴ）；Ｘ表示氧或硫原子或基团＞Ｎ－Ｒ↑［８］；ｎ是０或１；Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基所取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个相互独立地表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（任选被至少一个选自羟基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和（二）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基（其本身任选被至少一个羟基取代）的取代基所取代）、或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基（任选被至少一个选自羟基、卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基所取代）；以及Ｒ↑［８］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基所取代；条件是：（ａ）当ｎ是０时，则Ａ是ＮＨＣ（Ｏ），以及（ｂ）当ｎ是１，Ｘ表示氧和Ａ是Ｃ（Ｏ）ＮＨ时，则Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］不同时表示氢原子或不同时表示未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］之一表示氢原子时，则Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的另一个不表示未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；以及（ｃ）当ｎ是１，Ｘ是氧、硫或＞ＮＨ且Ａ是ＮＨＣ（Ｏ）时，则Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］不同时表示氢原子或不同时表示未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］之一表示氢原子时，则Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的另一个不表示未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ。...

【技术特征摘要】
SE 2001-11-16 0103836-31.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中m表示1、2或3；每个R1独立地表示氢或卤素原子；A表示C(O)NH或NHC(O)；Ar表示基团 或 R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；R4表示基团 X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基和(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及R8表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；条件是(a)当n是0时，则A是NHC(O)，以及(b)当n是1，X表示氧和A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基；以及(c)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C6烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m表示1、2或3；每个R1独立地表示氢或卤素原子；A表示C(O)NH或NHC(O)；Ar表示基团 或 R2和R3之一表示卤素、硝基、氨基、羟基、或选自下面的基团(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基，且R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；R4表示基团 X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6、R7和R8每个相互独立地表示氢原子或C1-C5烷基，其可以任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；条件是(d)当n是0时，则A是NHC(O)，以及(e)当n是1，X表示氧且A是C(O)NH时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基；以及(f)当n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)时，则R6和R7不同时表示氢原子或不同时表示未取代的C1-C5烷基，或者当R6和R7之一表示氢原子时，则R6和R7中的另一个不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。3.权利要求1或2的化合物，其中m是1。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A表示NHC(O)。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar表示式(II)或(III)基团。6.权利要求5的化合物，其中Ar表示式(III)基团。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2和R3之一表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中n是0。9.权利要求1的化合物，其中m表示1；每个R1表示氢原子；A表示NHC(O)；Ar表示基团 R2和R3之一表示卤素原子，和R2和R3中的另一个表示氢原子；R4表示基团 X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；R6和R7每个相互独立地表示氢原子、C1-C5烷基(任选被一个或两个独立地选自羟基和(二)-C1-C2烷基氨基(其本身任选被至少一个羟基取代)的取代基所取代)、或C6环烷基(至少被一个羟基取代)；R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基。10.权利要求1或2的化合物，其中m表示1；每个R1表示氢原子；A表示NHC(O)；Ar表示基团 R2和R3之一表示卤素原子，和R2和R3中的另一个表示氢原子；R4表示基团 X表示氧或硫原子或基团＞N-R8；n是0或1；R5表示C2-C3烷基，其任选被至少一个羟基所取代；R6和R7每个相互独立地表示氢原子、任选被一个或两个羟基取代的C1-C5烷基；R8表示氢原子或至少被一个羟基取代的C2烷基。11.一种化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化合物，化合物选自下面任意一种N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羟丙基)氨基]丙基}烟酰胺，N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，N-(1-金刚烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)烟酰胺，N-(1-金刚烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯异烟酰胺盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]异烟酰胺盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羟丙基)氨基]乙基}硫基)异烟酰胺盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}异烟酰胺盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羟丙基)氨基]乙氧基}异烟酰胺盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-(异丙基氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基环己基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二(三氟乙酸盐)，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-金刚烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]异烟酰胺二盐酸盐，N-(1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：莉莲阿尔卡拉兹，蒂莫西约翰森，迈克尔斯托克斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉泽尼卡公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]