抗疟疾制剂制造技术

描述了适用于人类感染疟原虫的疟疾的治疗方法、制备的物品、以及组合物。该方法包括给予治疗有效剂量的化学式（Ⅰ）或（Ⅳ），即，可减少疟原虫数量的充分量。本发明专利技术的组合物包括化学式（Ⅰ）或（Ⅳ）的化合物和药学上的赋形剂。制成品是标明治疗疟疾的组合物。取代基在说明书中详细描述。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到以含有与去铁利硫素(desferrithiocin)相关的某写化合物的药用组合物治疗疟疾。该组合物特别适用于治疗恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的疟疾。背景疟疾是折磨人类最古老和最广泛传播的一种疾病。在人类寄生虫病中，它是最致命的。在发展中国家它是地方性的，并且每年感染超过500百万人，其中超过2.7百万人丧生。在20世纪中叶，在某种程度上由于用于这种疾病的新治疗方法，每年疟疾的发生率降低。然而，近些年，包括美国的成千上万例病例，疟疾的病例世界范围内显著提高。这种升高部分地是由于这种疾病耐药菌株的出现。疟疾是由疟原虫属真核疟原虫引起的。100种疟原虫中，已知四种可引起人体疟疾。这四种中的三种，间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、孵型疟原虫(Plasmodiumovale)引起该疾病的相对良性型。第四种，恶性疟原虫(Plamodiumfalciparum)，是恶性和最致命的，对世界范围内大多数疟疾引起的死亡负责。恶性疟原虫经雌性按蚊属(Anopheles)蚊子叮咬进入人宿主。感染过的蚊子叮人，并注入小量含有抗凝剂和恶性疟原虫寄生虫的单倍体孢子体的唾液。该孢子体进入循环系统并在一小时左右到达肝脏。在肝脏内它们会进入肝实质细胞，该阶段在这种疾病的周期内称为红细胞外发育期。此时期5-7天期间，它们会进行多次无性分裂、裂体生殖、倍增30000至40000倍，并制造裂殖体。作为裂殖体，它们会离开肝脏，重新进入血流，侵入红细胞，并且开始红细胞内发育期。一旦进入红细胞，恶性疟原虫作为一种单核原虫开始增大。另一个1-3天时期，该原虫无性分裂以制备含有6-24核的裂殖体。该裂殖体分裂并制备单核裂殖体。这导致红细胞溶解和释放裂殖体进入血流以感染其它的红细胞。一些裂殖体分化成大配子体和小配子体，它们不能引起红细胞溶解。这些雄性和雌性性别形态可由蚊子摄取，在那里它们会受精成合子，合子在蚊子唾液腺内制备孢子体以便可以再感染其它的人宿主。疟疾是无症状的，直至红细胞内期，从红细胞同时释放裂殖体和碎片进入循环系统，引起典型的疟疾征象和症状。这些包括阵发(痉挛和惊厥)、高烧、寒战(强直和寒战)、大量出汗、呕吐、贫血、头痛、肌肉疼痛、脾大和低血糖。恶性疟原虫疟疾内，由于裂殖体的释放发生在每隔大约48小时，症状隔日、每三天发作一次。在红细胞内期裂殖体释放之间，人宿主感觉正常并无症状。恶性疟原虫疟疾最严重的后果是感染的红细胞聚集、凝块或沉积，包括粘着在血管壁上。取决于沉积的位置，由于限制流向重要器官的血液，发生威胁生命的结果。这些包括脑型疟脑病、肺水肿、急性肾衰、严重的血管内溶血和血红蛋白尿。由恶性疟原虫疟疾引起的巨大数量的死亡主要归因于这些结果。疟疾传统的治疗方法基于或者控制蚊子的数量、疫苗，或者化学疗法。对于化学疗法，药物通常针对疾病的特定阶段。这些药物包括组织杀裂殖体剂，例如氯喹，用于根除肝脏内的红细胞外发育期；血液杀裂殖体剂，例如氯喹、叶酸抗体和8-氨基喹啉，优选乙胺嘧啶、伯氨喹、扑疟喹，用于破坏红细胞内期；杀配子体药，例如4-氨基喹啉，用于杀配子；以及用于杀孢子体的钉孢子体药。近些年，疟疾的最有效治疗方法，尤其适用于恶性疟原虫疟疾的，是4-氨基喹啉、氯喹。选择该药治疗该疾病能有效抑制间日疟原虫型和恶性疟原虫型的红细胞内期。氯喹充当一种血液杀裂殖体剂并很少产生严重的副作用。它抑制原生动物细胞内核酸和蛋白质合成。它可以用于急性开始恶性的隔日恶性疟原虫性疟疾的治疗和预防。化学疗法已经按预防性用于许多疟疾的治疗，这已经导致引起疟疾的疟原虫属耐药性菌株出现。疟原虫属耐氯喹性现在已经广泛流传，并成为一个严重问题。这导致选择性的化学治疗剂的发展。出现的化合物包括叶酸抗体，包含砜和磺胺药物，例如氨苯砜、周效磺胺、磺胺嘧啶和磺胺甲氧吡嗪；primines，以及双胍。这些化合物与p-氨基苯甲酸(PABA)竞争，干扰四氢叶酸的合成，并充当血液杀裂殖体剂。然而，它们的有效剂量极其有毒，并且疟原虫很容易产生对这些药物的耐药性。疟原虫属产生耐药性的能力与这些药物不希望的副作用结合，导致新的疗法不断发展。因而，目前可以得到许多适于疟疾治疗的化合物，或者正在发展。通过参考Goodman and Gilman’s治疗的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics，)，第8版，McGraw-Hill，Inc.(1993)，41章，978-998页，可以发现可用于抗疟疾治疗的抗原生动物化合物。如上所述，耐一种或多种有效的疟疾治疗的恶性疟原虫疟疾菌株现在是无所不在的。发展直接攻击寄生虫的新化合物时，新的耐药性菌株产生。此外，有效药物的持续的未预计的副作用提出了问题。当必须给予多种药物以治疗超过一种疟原虫属并发感染时，这个问题特别实际，也变得非常普通。因而，不仅更多可以选择的适于疟疾，尤其适于恶性疟原虫疟疾的化学治疗法是期望的，而且整个根除疟原虫属寄生虫的作用新原理也是期望的。这些原理使得耐这些新药物的寄生虫的菌株的出现更加困难。专利技术目的本专利技术的一项目的是提供一种新族的抗疟药，它抗恶性疟原虫疟疾特别有效，并且在治疗方法上具有相对低的毒性。本专利技术的另一项目的是提供一种采用该新族的抗疟药治疗疟疾的新方法。本专利技术的另一项目的是提供一种治疗恶性疟原虫疟疾，尤其是治疗耐传统化学抗疟剂的恶性疟原虫疟疾的新方法。其它的目的对阅读过下列描述的本领域普通技术人员将是明显的。专利技术概述本专利技术的一方面是抗疟药用组合物，该组合物含有以化学式(I)表示的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。该化学式是 化学式(I)内，取代基定义如下R为OH、OR7或N(OH)R8；R1为H、CH3或可用的电子；R2为H、CH3或可用的电子；R3为H、CH3[如(R)或(S)构型]或与R1或R2一起的可用的电子，当R1或R2之一是可用的电子时，与R1/R2碳原子形成双键；R4为H、1-4碳原子的酰基或1-4碳原子的烷基；R5为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6为H、OH、1-6碳原子的烷基、卤原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或为-C＝C-C＝C-，当R11为可用电子时，它与R11一起形成如下的环系 R7为一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8为H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基； 或 R9为H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10为O或CH2；R11为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基或可用的电子；A为N、CH或COH；B为S、O、N、CH2或CH2S；a为2或3；b为0或1；m为1至8的整数；n为0或1；p为0、1或2；r为2或3； X为 Y为 和Z为 对于X、Y和Z中间每一个，这些所示的取代基中的每一个如上定义。也包含的是化学式(I)的化合物，其中含有B和N的环一半被完全还原，不含双键。应该理解的是，本申请的化学式中的每一个，包括了以化学式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐和它们的各自的立体异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有化学式（Ⅰ）表示的化合物，以及药学上可接受的赋形剂的抗疟疾组合物，其中化学式（Ⅰ）为：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ为ＯＨ、ＯＲ↓［７］或Ｎ（ＯＨ）Ｒ↓［８］；Ｒ↓［１］为Ｈ、ＣＨ↓［３］或可用的电子； Ｒ↓［２］为Ｈ、ＣＨ↓［３］或可用的电子；　Ｒ↓［３］为Ｈ、ＣＨ↓［３］或与Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］一起的可用的电子，当Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］之一是可用的电子时，与Ｒ↓［１］／Ｒ↓［２］碳原子形成双键；Ｒ↓［４］为Ｈ、１－ ４碳原子的酰基或１－４碳原子的烷基；Ｒ↓［５］为Ｈ、ＯＨ、１－４碳原子的Ｏ－酰基、１－４碳原子的Ｏ－烷基，或（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］（Ｒ↓［１０］）↓［ｂ］（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｒ↓［１０］（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］（Ｒ↓［１０］） ↓［ｂ］Ｘ；Ｒ↓［６］为Ｈ、ＯＨ、１－６碳原子的烷基、卤原子、（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｒ↓［１０］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］（Ｒ↓［１０］）Ｙ，或为－Ｃ＝Ｃ－Ｃ＝Ｃ－，当Ｒ↓［１１］为可用电子时，它与Ｒ↓［１１］一起形成如下的环系：　 　＊＊＊Ｒ↓［７］为一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；Ｒ↓［８］为Ｈ、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基；＊＊＊或（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ ２］－＊－ＺＲ↓［９］为Ｈ、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；Ｒ↓［１０］为Ｏ或ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１１］为Ｈ、ＯＨ、１－４碳原子的Ｏ－酰基、１－４碳原子的Ｏ－烷基或可用的电子；Ａ为Ｎ、ＣＨ或ＣＯＨ；　 　Ｂ为Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］Ｓ；ａ为２或３；ｂ为０或１；ｍ为１至８的整数；ｎ为０或１；ｐ为０、１或２；ｒ为２或３；Ｘ为＊＊＊Ｙ为＊＊＊和 Ｚ为＊＊＊其中所示的取代基中的每一个如上定义，或者其中含有Ｂ和Ｎ的环被完全还原、不含双键的化学式（Ⅰ）的化合物，或者化学式（Ⅰ）表示的化合物的药学上可接受的盐或该化合物的立体异构体或其立体异构体的混合物。...

【技术特征摘要】
US 1998-9-21 60/101,3211.一种含有化学式(I)表示的化合物，以及药学上可接受的赋形剂的抗疟疾组合物，其中化学式(I)为 其中R为OH、OR7或N(OH)R8；R1为H、CH3或可用的电子；R2为H、CH3或可用的电子；R3为H、CH3或与R1或R2一起的可用的电子，当R1或R2之一是可用的电子时，与R1/R2碳原子形成双键；R4为H、1-4碳原子的酰基或1-4碳原子的烷基；R5为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基，或(CH2)a(R10)b(CH2)aR10(CH2)a(R10)bX；R6为H、OH、1-6碳原子的烷基、卤原子、(CH2)aR10(CH2)r(R10)Y，或为-C＝C-C＝C-，当R11为可用电子时，它与R11一起形成如下的环系 R7为一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R8为H、一至四碳原子的烷基、任意取代的苄基； 或 R9为H、一至四碳原子的烷基或任意取代的苄基；R10为O或CH2；R11为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基或可用的电子；A为N、CH或COH；B为S、O、N、CH2或CH2S；a为2或3；b为0或1；m为1至8的整数；n为0或1；p为0、1或2；r为2或3；X为 Y为 和Z为 其中所示的取代基中的每一个如上定义，或者其中含有B和N的环被完全还原、不含双键的化学式(I)的化合物，或者化学式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐或该化合物的立体异构体或其立体异构体的混合物。2.权利要求1的抗疟疾组合物，其中A为N。3.权利要求2的抗疟疾组合物，其中B为S，n和p为0。4.权利要求3的抗疟疾组合物，其中R1、R2和R3中间的每一个为H或CH3；R5和R11每个为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基；R6为H、OH、1-6碳原子的烷基、卤原子，以及R7为1-4碳原子烷基。5.权利要求4的抗疟疾组合物，其中R4为H。6.权利要求5的抗疟疾组合物，其中R为OH。7.权利要求6的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11为H。8.权利要求5的抗疟疾组合物，其中R为N(OH)R8。9.权利要求8的抗疟疾组合物，其中R8为CH3。10.权利要求9的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11为H。11.权利要求8的抗疟疾组合物，其中R8为(CH2)mN(OH)COR9。12.权利要求11的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11为H；m为5；R9为CH3。13.权利要求8的抗疟疾组合物，其中R8为(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。14.权利要求13的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R11为H。15.权利要求1的抗疟疾组合物，其中A为CH。16.权利要求15的抗疟疾组合物，其中B为S，n和p每个为0。17.权利要求16的抗疟疾组合物，其中R1、R2和R3中每一个为H或CH3；R5和R11每个为H、OH、1-4碳原子的O-酰基、1-4碳原子的O-烷基；R6为H、OH、1-6碳原子的烷基、卤原子，以及R7为1-4碳原子烷基。18.权利要求17的抗疟疾组合物，其中R4为H。19.权利要求18的抗疟疾组合物，其中R为OH。20.权利要求19的抗疟疾组合物，其中R11为H。21.权利要求20的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每个为H。22.权利要求20的抗疟疾组合物，其中R6为OH，并且R1、R2、R3和R5每个为H。23.权利要求20的抗疟疾组合物，其中R6为F，并且R1、R2、R3和R5每个为H。24.权利要求20的抗疟疾组合物，其中R6为OH，R3为CH3，并且R1、R2和R5每个为H。25.权利要求19的抗疟疾组合物，其中R11为OH。26.权利要求25的抗疟疾组合物，其中R1、R2、R3、R5和R6每个为H。27.权利要求25的抗疟疾组合物，其中R6为己基，并且R1、R2、R3和R5每个为H。28.权利要求25的抗疟疾组合物，其中R6为OH，并且R1、R2、R3和R5每个为H。29.权利要求25的抗疟疾组合物，其中R6为OH，R3为CH3，并且R1、R2和R5每个为H。30.权利要求19的抗疟疾组合物，其中R5为(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)b(CH2)a(R10)bX。31.权利要求30的抗疟疾组合物，其中R11为OH，R1和R2每个为H。32.权利要求31的抗疟疾组合物，其中a为2，R3和R6每个为H。33.权利要求32的抗疟疾组合物，其中R10为CH2，b为0。34.权利要求32的抗疟疾组合物，其中R10为CH2，b为1。35.权利要求32的抗疟疾组合物，其中R10为O，b为0。36.权利要求32的抗疟疾组合物，其中R10为O，b为1。37.权利要求19的抗疟疾组合物，其中R6为(CH2)aR10(CH2)rR10Y。38.权利要求37的抗疟疾组合物，其中R11为OH，R1和R2每个为H。39.权利要求38的抗疟疾组合物，其中a为3，R3和R5每个为H。40.权利要求39的抗疟疾组合物，其中R10为CH2，r为2。41.权利要求39的抗疟疾组合物，其中R10为CH2，r为3。42.权利要求39的抗疟疾组合物，其中R10为O，r为2。43.权利要求39的抗疟疾组合物，其中R10为O，r为3。44.权利要求18的抗疟疾组合物，其中R为N(OH)R8。45.权利要求44的抗疟疾组合物，其中R6为(CH2)aR10(CH2)rR10Y。46.权利要求45的抗疟疾组合物，其中R11为OH，R1和R2每个为H。47.权利要求46的抗疟疾组合物，其中a为3，R3和R5每个为H。48.权利要求47的抗疟疾组合物，其中R8为CH3，R10为O，r为3。49.权利要求44的抗疟疾组合物，其中R6为(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N(OH)Z。50.权利要求49的抗疟疾组合物，其中R11为OH。51.权利要求50的抗疟疾组合物，其中R1和R2每个为H。52....

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德J伯杰恩，加里M布坦汉姆，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会，哥伦比亚大学纽约市托管人，
类型：发明
国别省市：US[美国]