神经营养性藤霉素类似物制造技术

具有高水平的神经营养活性和低水平的免疫抑制活性的藤霉素衍生物。这些化合物用作神经营养剂，特别是用来预防或治疗神经元损伤／功能障碍。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
神经营养性藤霉素类似物的制作方法专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及一种具有高水平神经营养活性和低水平免疫抑制活性的藤霉素衍生物。背景讨论某些大环内酯类化合物，例如藤霉素及其相关的化合物，已知被用来帮助预防或治疗脑局部缺血(WO94/14443)。与FKBP-型免疫亲和蛋白具有亲和力的特定的哌啶酸衍生物，例如藤霉素，已知被用来刺激受损的外周神经生长或促进神经元的再生(WO96/40140)。某些非免疫抑制化合物，也就是格尔德霉素和它的类似物，显示有破裂类固醇受体复合物和促进神经生长的作用(WO99/21552)。专利技术概述本专利技术的专利技术人发现特定的藤霉素类似物，也就是下面提及的化合物(I)，具有极好的神经营养活性，但是与藤霉素不同的是它没有或只有很低的免疫抑制活性。如下所示，与藤霉素相比较化合物(I)具有更强的神经营养活性，例如，这一点通过衡量它们增加神经突长度的能力即可知。相似的，化合物(I)的给药显示有诱导轴突再生和加速神经挤压或脊髓损伤的恢复。而且，与藤霉素相比，化合物(I)在发挥这些有利的神经营养作用时没有或只有很低的免疫抑制活性。相应地，本专利技术提供了化合物(I)作为一种极好的神经营养剂，同时也是一种没有或只有很低的免疫抑制作用的神经营养剂的新用途。进一步地，本专利技术提供了一种含有化合物(I)的神经营养剂或组合物。更进一步地，本专利技术提供一种预防或治疗神经元损伤/功能障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用化合物(I)。专利技术详述出乎意料的，本专利技术的专利技术人已经发现化合物(I)可以用来改善，预防或治疗由神经系统损害或损伤、退化或疾病引起的神经学上的损伤或功能障碍，然而，有利的是其没有或只有很低的免疫抑制作用。化合物(I)用于治疗由于物理损伤、营养紊乱、局部缺血、变性疾病、恶性病、感染性疾病引起的和由药物相互作用、毒素或毒物引起的损害，退化或功能障碍。例如，化合物(I)用来治疗由神经外科、外周神经损伤、烧伤、脑脊髓炎、HIV、疱疹、癌症、放射治疗、药物相互作用、叶酸或维生素B-12缺乏和通过暴露在神经毒素或化学物质如铅所引起的神经学上的损害或功能障碍。相应地，化合物(I)用于预防或治疗神经元损伤和功能障碍，例如多发性肌炎，急性感染性多神经炎，梅尼埃尔氏病，多神经炎，单神经炎，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿氏舞蹈病，神经根病，神经病(例如糖尿病性神经变，化疗导致的神经病等等)，脊髓损伤，老年性痴呆，血管性痴呆，多发性硬化，身体瘫痪等等。化合物(I)，即本专利技术中使用的藤霉素类似物，具有如下化学结构式 这一化合物可以按照美国专利5376663，实施例29描述的方法来制备。关于本专利技术中使用的化合物(I)，应该理解其也会有构象异构体和一种或多种立体异构体，例如由于不对称的碳原子或双键导致的光学的或几何学的异构体，这些构象异构体和立体异构体也包括在本专利技术要求保护的化合物的范围内。化合物(I)也可以以药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物或前药的形式存在，所有这些都包括在本专利技术要求保护的范围内。溶剂化物优选的包括一种水合物和一种乙醇盐。化合物(I)的一种优选形式如下 本专利技术中的化合物(I)可以以纯的化合物的形式或以与另一化合物或其它成分(优选的是一种药学介质或载体)形成的混合物的形式给药。当化合物(I)以一种药物制剂或组合物的形式使用时，它可以与一种适于外部的(局部的)、口服的、肠的、皮下的、静脉内的、肌肉的或肠胃外应用的有机或无机载体、介质或附形剂混合。例如，它可以以固体、半固体或液体组合物的形式存在，这些组合物包括作为活性成分的化合物(I)和一种或多种载体、介质或赋形剂。典型的载体、介质或赋形剂包括，但不限于常规药物载体，医学的或制药学上的试剂，缓冲剂，分散剂，乳化剂和佐剂。化合物(I)也可以和常见的无毒的用于片剂、丸剂、胶囊、滴眼液、栓剂、溶液(例如盐水)、乳剂、混悬剂(例如橄榄油)、软膏、气溶胶、喷雾剂、乳膏、皮肤膏药、贴片和其它适于使用的这些药学上可接受的载体混合。合适的载体包括水，盐水，右旋糖溶液和油。油包括动物油，植物油，合成油和石油产品。其它有用的载体包括葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，马铃薯淀粉，尿素和其它适用于生产固体、半固体或液体形式的制剂的载体。另外，辅料，稳定剂，乳化剂，增稠剂，着色剂，调味剂也可以使用。化合物(I)以有效量包含在药物组合物中，此剂量对特定的疾病过程或状况能产生想要的效果。优选的，化合物以足够提供一种神经营养作用或刺激神经细胞增长的量包含在药物组合物中。可以利用本专利技术的方法来治疗的哺乳动物包括畜牧哺乳动物例如母牛，马，猪等；家养动物例如狗，猫，大鼠，小鼠，兔，仓鼠等，灵长类动物和人类。包含化合物1的产品或组合物向人类给药时优选的给药或应用方式包括注射或口服给药。尽管化合物(I)的治疗有效量或剂量会在各人病人之间不同，并且治疗有效量和剂量也依赖于每个被治疗的个体病人的年龄和状况，通常用来给予治疗疾病的活性成分日剂量范围为约0.0001-1000mg，优选为0.001-500mg，更优选为0.01-100mg，通常给药的平均单剂量是约0.001-0.01mg，0.2-0.5mg，1mg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg和500mg。人类长期用药的日剂量为约0.1-30mg/kg/日。化合物(I)也可以同时地、独立地或序贯地和其它具有神经营养的或神经细胞生长刺激活性的试剂一起使用。本专利技术中的药物组合物可以周期性地给予需要这种治疗的哺乳动物的受试者(例如，人类患者)，来促进神经元再生、功能恢复和刺激神经突长出，因此，来治疗各种的神经病理学的状态，这些神经病理学状态包括外周神经损伤和由于物理损伤(例如脊髓损伤和创伤，坐骨神经或面神经病变或损伤，截断后的肢移植)所致的中枢神经系统损伤；疾病(例如糖尿病性神经变)；癌症化疗(例如丙烯酰胺，紫杉醇，长春碱和阿霉素引起的神经病)；与脑梗塞、出血梗塞等相关的后遗症如语无伦次(例如发音异常)，意识模糊，运动功能障碍等；和神经障碍，包括但不限于，各种的外周神经病性的和神经学上的障碍，包括但不限于三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩，肌萎缩性侧索硬化，进行性肌萎缩，进行性延髓性遗传的肌萎缩，疝气，破裂的或下垂的椎间盘综合症，颈椎强直，神经丛疾病，胸廓出口破坏综合症，外周神经病例如那些由铅，丙烯酰胺，γ-二酮(glue-sniffer’s神经病)，二硫化碳，氨苯砜，蜱引起的外周神经病，卟啉症，急性感染性多神经炎，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。外周神经或脊髓损伤的横断可以通过给予哺乳动物一种神经生长刺激量的试剂和给外周神经或脊髓移植一种神经移植物例如一种同种异体移植物(Osawa等，J.Neurocytol.19833-849，1990；Buttemeyer等，Ann.Plastic Surgery 35396-401，1995)或一种人工神经移植物(Madison and Archibald，Exp.Neurol.128266-275，1994；Wells等，Exp.Neurol.146395-402，1997)而进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物在制备神经营养剂中的应用　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
US 2000-12-29 60/258,5001.下式化合物在制备神经营养剂中的应用2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于神经营养剂用来预防或治疗神经元损伤/功能障碍。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于神经营养剂用来刺激或促进神经细胞生长或再生。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于神经营养剂用来促进神经损伤的功能恢复。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于神经元损伤/功能障碍是多发性肌炎，急性感染性多神经炎，梅尼埃尔氏病，多神经炎，单神经炎，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿氏舞蹈病，神经根病，糖尿病性神经病变，化疗导致的神经病，老年性痴呆，血管性痴呆，多发性硬化，身体瘫痪或脊髓损伤。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于神经元损伤/功能障碍是阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，糖尿病性神经病变，化疗导致的神经病或脊髓损伤。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于化合物(I)以它的药学可接受的盐，衍生物，前药或溶剂化物的形式存在。8.一种组合物，包括具有下面结构式的化合物(I)9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于化合物(I)以它的药学可接受的盐，衍生物，前药或溶剂化物的形式存在。10.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于化合物(I)以化合物(Ia)的形式存在。11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于其进一步包含至少一种其它的神经营养剂。12.一种制品或试剂盒，包括包装材料和包含在所述包装材料中的化合物(I)，其中所述的包装材料包括一个标签或一个书面材料，它指出所述化合物(I)可以或应当用来预防，改善或治疗神经元损伤/功能障碍。13.一个商业药包或试剂盒，包括含有化合物(I)的药物组合物和所附带的书面材料，其中该书面材料指出化合物(I)可以或应当用来预防，改善或治疗神经元损伤/功能障碍。14.一种制备或制造神经营养剂的方法，包括将化合物(I)与一种药学上可接受的载体、介质或赋形剂混合。15.一种预防，改善或治疗神经元损伤/功能障碍的方法，包括给需要的受试者施用有效量的化合物(I)。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的受试者为哺乳动物。17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的受试者为人。18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的神经元损伤/功能障碍是多发性肌炎，急性感染性多神经炎，梅尼埃尔氏病，多神经炎，单神经炎，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿氏舞蹈病，神经根病，糖尿病性神经病变，化疗导致的神经病，老年性痴呆，血管性痴呆，多发性硬化，身体瘫痪或脊髓损伤。19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于神经元损伤/功能障碍是...

【专利技术属性】
技术研发人员：松冈信也，山路隆之，布鲁斯戈尔德，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]