埃博霉素类似物、其制备方法、药物组合物及用途技术

本发明专利技术涉及埃博霉素类似物、其制备方法、含有该类似物的药物组合物以及该类似物的使用方法。本发明专利技术埃博霉类似物可用于治疗各种癌症或其它各种增生性疾病，包括与微管稳定化相关的各种疾病。本发明专利技术化合物还可以用于诱导细胞程序死亡。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的大环化合物、该化合物的制备方法、包含该化合物的药物组合物以及该化合物的使用方法。更具体而言，本专利技术涉及一系列稳定代谢的作为抗肿瘤剂的埃博霉素类似物。
技术介绍
埃博霉素药学领域有用的大环内酯类化合物。例如，发现具有以下结构的埃博霉素A和B 埃博霉素A中R代表H，埃博霉素B中R代表Me发挥着与紫杉醇类似的微管稳定化作用，并由此具有抗快速增殖细胞(如肿瘤细胞或其它高增殖性细胞疾病)的细胞毒性活性。Hofle，G.等人〔Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第35卷，No.13/14，1567-1569(1996)；1993年5月27日出版的WO93/10121和1997年5月29日出版的WO97/19086〕采用X射线结晶学分析确定了这些化合物的全部结构。Bollag，D.M.等(Cancer Res.，第55卷，2325-2333(1995))的核心论文揭示了埃博霉素的细胞目标是使微管稳定化，这和已建立的临床上有效的紫杉烷类具有的作用相同。埃博霉素已引起了人们广泛的兴趣，这源于对其微管蛋白的稳定性活性的发现。人们发现埃博霉素在体外能抗大量的具有紫杉醇抗性的人类癌细胞系(Kowalski，R.J.等，J.Biol.Chem.，第272卷，2534-2541(1997))，这一发现更加深了人们对埃博霉素的兴趣。另外，与紫杉醇相比，埃博霉素的相对有效的总合成使得在埃博霉素类似物的合成中、以及其生物学活性和结构/活性关系(SAR)特征中获得更大的成就(Altmann，K.-H.等，Curr.Opin.Chem.Biol.，第5卷，424-431(2001)).有几批人员在这个领域里是比较活跃的，包括Memorial Sloan-Kettering癌症研究中心的Danishefsky教授，美国斯克利普斯研究院的Nicolaou教授，诺华医药公司的Altmann教授以及德国先灵公司的Klar教授。举例而言，Danishefsky领导的研究小组已经制备出12，13-脱氧埃博霉素B，并且分析它的生物活性(ChouT.-C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，第95卷，9642(1998))。美国斯克利普斯研究院的Nicolaou教授领导的小组已经合成了12，13-环丙基、12，13-环丁基以及带有嘧啶侧链的埃博霉素类似物(Nicolaou，K.C.，J.Amer.Chem.Soc.，第123卷，9313-9323(2001))。德国先灵公司的小组已制备了含有16个卤素取代基的埃博霉素衍生物(WO 00/49021)。另外，诺华医药公司的Altmann教授已经合成了一种埃博霉素类似物，在此类似物中，噻唑分子被苯环型官能团牢固的从构象上锁定(Altmann，K.-H.et al.，Chimica，第54卷，No.11，612-621(2000))。在这些埃博霉素衍生物中，包括12，13-脱氧埃博霉素B在内的三种制剂已经被进一步用于I期后期和II期临床试验，而且其它结构的变体也正在获得授权以进行研究。 12，13-脱氧埃博霉素BDanishefsky研究小组发现，用CF3基团取代C12上的甲基并且引入E-9，10双键(参看下图结构式)可大大增强抗癌活性(Rivkin，A.等，J.Am.Chem.Soc.，第125卷，No.10，2899-2901(2003)；Chou，T-C.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第42卷，4762-4767(2003))。另外，还可观察到此化合物(参看下图结构式)的非肿瘤特异性毒性明显减少。 也已合成埃博霉素A和B的其他衍生物和类似物，并测试了它们抗各种癌症以及其他异常增生性疾病的活性。这些类似物在以下文献中有报道Hofle，G.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第35卷，No.13/14，1567-1569(1996)；Nicolaou，K.C.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，No.19，2097-2103(1997)；Su，D.-S.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，No.19，2093-2097(1997)；Su，D.-S.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，757-759(1997)；Meng，D.等，J.Amer.Chem.Soc.，第119卷，10073-10092(1997)；Yang，Z.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，166-168(1997)；Nicolaou，K.C.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，525-527(1997)；Nicolaou，K.C.等，Nature，第387卷，268-272(1997)；Schinzer，D.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，523-524(1997)；和Nicolaou，K.C.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第37卷，2014-2045(1998)。然而，所有这些埃博霉素类似物或衍生物都有一个潜在的易受攻击的大环内酯(环酯)连接，该连接容易发生酯酶介导的水解，因此导致其药物动力学差，例如半衰期短、口服药物时其生物利用度低以及体外抗肿瘤活性受损。尽管它们抗癌细胞系的体外细胞毒性活性仍然卓越，由于其代谢不稳定，仍然难以将其用于体内(Lee，F.等，Clin.Can.Res.，第7卷，1429-1437(2001))。对于大环聚酮化合物，如抗生素红霉素和埃博霉素，这种类型的代谢不稳定的环酯源自其合成过程中的多模型(multimodular)酶装配路线。在它们的生物合成途径中，大环化出现在硫酯酶结构域使链解开过程中的聚酮化合物合成酶装配路线的最下游位置(Walsh，C.T.，Science，Vol.303，1805-1810(2004))。自然界中没有其它方式如直接的碳碳单键或双键形式的连接进行大环化，这就削弱了大自然生成更具代谢稳定性的天然产物的能力。因此，技术上仍然需要更具代谢稳定性的生物学活性埃博霉素类似物。
技术实现思路
本专利技术涉及新颖的埃博霉素类似物，该类似物没有代谢不稳定的环酯连接，而具有抗增生以及抗肿瘤活性。本专利技术还涉及含有本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术更进一步涉及使用本专利技术化合物治疗和预防增生性疾病或失调、原发癌或转移性癌。本专利技术的化合物尤其适用于治疗或预防对微管稳定化试剂响应的癌症。本专利技术另一目的是提供制备这种埃博霉素类似物和中间物的合成方法。本专利技术又一个目的是提供用于治疗癌症患者的组合物，该组合物含有采用本专利技术制备方法制得的任何埃博霉素类似物，并任选地含有药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术还提供了用于制备埃博霉素化疗类似物的各种中间物。具体实施例方式一方面，本专利技术提供下式(I)结构的埃博霉素类似物 式中A-B选自O-CH2、CH2-O、CH2C(＝O)、C(＝O)CH2、CH2S(O)、CH2S(O)2、S(O)2CH2、NR8S(O)2、S(O)2NR8；D-E选自H2C-CH2、HC＝CH、O-CH2、CH2-O、-CH2CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式Ⅰ化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或它们的区域异构体或立体异构体：　＊＊＊Ⅰ式中，Ａ－Ｂ选自Ｏ－ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］－Ｏ、ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［２］、ＮＲ↑［８］Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［８］；Ｄ－Ｅ选自－Ｈ↓［２］Ｃ－ＣＨ↓［２］－、－ＨＣ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）－或－ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ（ＯＨ）－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相同或不同，选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－基团，其中ｎ为２、３、４或５；Ｒ↑［３ｂ］、Ｒ↑［４ ａ］、Ｒ↑［４ｂ］为氢；Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［２ａ］为Ｈ，或者一起形成建；Ｒ↑［３ａ］选自Ｈ、羟基或氰基；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］一起形成另一根键，或者形成－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［５］选自Ｃ↓［１－４］烷 基、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］Ｏ－烷基、ＣＨ↓［２］Ｏ－芳基、ＣＮ、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［８］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［９］是选自以下杂环 基：＊＊＊吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、唑烷基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吗啉基、噻唑烷基、硫杂丙烷基、三嗪基、三唑基，其中，Ｒ↑［８］的定义同上。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓东，谢国建，郇正伟，查理斯大卫，王印祥，陈杭，
申请(专利权)人：贝达医药开发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]