抗炎及抗血栓化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术包括结构式１所示的新型化合物，它们是抗炎和抗血栓的药剂。本发明专利技术也包括某种药学成分以及治疗环氧化酶（ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２）调节性疾病的方法，同时包括分子式Ⅰ所示化合物的使用。以上化合物可以与小剂量的阿司匹林，非甾体类抗炎药或选择性ＣＯＸ－２抑制剂联合使用，以治疗慢性环氧化酶调节性疾病或病症，同时减少血栓形成性心血管疾病的危险性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗炎及抗血栓化药物以及其药物组合物。
技术介绍
NSAIDs是以非甾体类抗炎药而闻名的一类药品，此类药物在减轻前列腺增生所致的痛苦及对抗与其相伴暴发的炎性反应方面有着显著疗效，同时它对影响其他由前列腺素控制的非炎性疾病也有作用。特别是，阿司匹林是临床上使用最广泛的抗炎及抗血栓药物之一。然而，大剂量使用包括阿司匹林在内的最普通的非甾体类抗炎药物可能引起严重的副作用，比如说危及生命的溃疡，这就限制了它们治疗发面的潜力。胃肠毒性是非甾体类抗炎药的作用机理导致的不可避免的副作用，它们通过抑制人体内花生四烯酸途径或前列腺素途径中的酶类，比如说环氧化酶(COX-1和COX-2)，来阻止前列腺素的产生。我们普遍知道的非甾体类抗炎药通常是酸类。现在在技术上已经证明并且报导出，可以释放NO的酯类形式存在的NSAIDs前体药物，相较它们相应的NSAIDs类母体而言，可以提高胃肠道及心血管方面的安全性。举例来说，我们可以看专利WO 94/04484和WO 94/12463，在这里汇集了全部的参考资料后描述出几类化合物，包括著名的商业产品二氯芬酸、氟联苯丙酸和吲哚洛芬。尤其值得注意的是WO 97/16405，它也汇集了全部参考资料，描述出阿司匹林的硝酸酯类。然而，阿司匹林酯这类前体药物的功效由于酯酶对该前体药物的竞争性脱乙酰基作用而折衷了，因此导致了阿司匹林的抗炎及抗血栓活性的丧失。(如下所示)
技术实现思路
本专利技术提供了一类新的抗炎及抗血栓药物，它们通过与阿司匹林相同的作用机制抑制环氧化酶(COX-1和COX-2)并且具有硝酸酯类所有的特性。这种新型的硝酸酯含有对治疗环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症有效的药物成分，这种药物可以单独服用，也可以与非甾体类抗炎药或选择性COX-2抑制剂同时服用。因此，此项专利技术的新药明显优于其他目前所能获得的药物，因为它在治疗慢性环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症方面产生了良好的疗效，有效减少了血栓形成性心血管疾病、肾脏副作用的发生，同时也减少了胃肠溃疡或出血的发生。(如下所示) 抗炎及抗血栓药物的 抗炎及抗血栓药物的活性形式活性形式此项专利技术包括结构式I所示的新型化合物，它是可以释放NO的抗炎抗血栓药物，用于有效治疗环氧化酶调节性疾病。 结构式I本专利技术也包括了某些药物组合物和应用结构式I所示化合物来治疗环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病的方法，以上化合物可以和非甾体类抗炎药或者选择性COX-2抑制剂联合用药，来治疗慢性环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症，同时可以降低胃肠道毒性和血栓性心血管疾病的危险性。本专利技术包括了结构式I所示的新型化合物，或它的一种药学上可以接受的盐，该化合物是一种可以释放NO的抗炎抗血栓药物，能有效治疗环氧化酶调节性疾病。 结构式I或它的一种药学上可以接受的盐，其中R代表甲基，乙基或者是含3-5个碳原子的直链或支链烷基，也可以是有一个含5或6个原子的单环的杂环残基，它可能是芳香族的，部分或完全氢化的，包含一个或更多的杂原子，比如象O，N，S；X和Y可分别代表氢，卤素，CF3，C1-C3烷硫基，C1-C3烷氧基； n＝0-6；R1是C1-6的烷基，芳基，或者两个R1能通过一个键连接起来形成一个碳环；W可以是O，S，NR4，其中的R4代表H或含1至10个碳原子的直链或支链的烷基，最好是1至4个碳原子；Z可以是H，NO1-2或边链-NO1-2，其中边链可从以下组成中选择(a)-C(O)-(CR2R3)nW-，其中n可以是0，1，2，3或4，而R2和R3可以从H，C1-6烷基，C1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择；(b)-C(O)-C3-6环烷基W-，其中C3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(c)-C(O)-O(CR2R3)nW-，其中n为0，1，2，3或4，R2和R3可从C1-6烷基，C1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择； (d)-C(O)-OC3-6环烷基W-，其中C3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(e)芳基，其中的芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3， (8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(f)杂芳环，可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(g)-C(O)-芳基-(CR2R3)n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基， (4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(h)-C(O)-杂芳基-(CR2R3)n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基 (i)-C(O)-O-芳基-(CR2R3)n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(j)-C(O)-O-异芳基-(CR2R3)n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2， (7)CF3，(8)CN；(9)CH2COOH(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，为了详细说明，杂芳基或苯杂芳基组包括苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，咔唑基，二氮芴基，二氮杂萘基，呋喃基，咪唑基，二本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ所示的化合物＊＊＊结构式Ⅰ或它在药学上可以接受的盐，其中：Ｒ代表甲基，乙基或者是含３－５个碳原子直链或支链的烷基，也可以是有一个含５或６个原子的单环的杂环残基，它可以是芳香族的，部分或完全氢化的，包含一个 或更多的从Ｏ，Ｎ，Ｓ中选择的杂原子；Ｘ和Ｙ代表Ｈ，卤素，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；ｎ＝０－６；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］的烷基，芳基，或者两个Ｒ↑［１］能通过一个键连接 起来形成一个碳环；Ｗ是Ｏ，Ｓ，ＮＨ或ＮＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］代表含１至１０个碳原子的直链或支链的烷基，最好是１至４个碳原子；Ｚ是Ｈ，ＮＯ↓［１－２］或边链－ＮＯ↓［１－２］，其中的边链从以下组成中选择：（ａ）－Ｃ （Ｏ）－（ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］）↓［ｎ］Ｗ，其中ｎ是０，１，２，３或４，而Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］环烷基，芳基或杂芳基；（ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［３－６］环烷基Ｗ－，其中Ｃ↓［３－６］环烷基可选 择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：（１）卤素，（２）Ｃ↓［１－３］烷基，（３）Ｃ↓［１－３］烷氧基，（４）羟基，（５）ＮＯ↓［２］，（６）ＣＯ↓［２］，（７）ＣＦ↓［３］， （８）ＣＮ，（９）ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ，（１０）ＣＨ↓［２］ＣＯＯ－Ｃ↓［１－３］烷基，（１１）Ｃ↓［１－３］烷硫基，（ｃ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］）↓［ｎ］Ｗ－，其中ｎ为０，１，２，３ 或４，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］从Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］环烷基，芳基或杂芳基中选择；（ｄ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ↓［３－６］环烷基Ｗ－，其中Ｃ↓［３－６］环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：（１）卤素， （２）Ｃ↓［１－３］烷基，（３）Ｃ↓［１－３］烷氧基，（４）羟基，（５）ＮＯ↓［２］，（６）ＣＯ↓［２］，（７）ＣＦ↓［３］，（８）ＣＮ，（９）ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ，（ １０）ＣＨ↓［２］ＣＯＯ－Ｃ↓［１－３］烷基，（１１）Ｃ↓［１－３］烷硫基，（ｅ）芳基，其中的芳基是从由苯基和萘基组成的基团中...

【技术特征摘要】
1.结构式I所示的化合物 结构式I或它在药学上可以接受的盐，其中R代表甲基，乙基或者是含3-5个碳原子直链或支链的烷基，也可以是有一个含5或6个原子的单环的杂环残基，它可以是芳香族的，部分或完全氢化的，包含一个或更多的从O，N，S中选择的杂原子；X和Y代表H，卤素，CF3，C1-C3烷硫基，C1-C3烷氧基；n＝0-6；R1是C1-6的烷基，芳基，或者两个R1能通过一个键连接起来形成一个碳环；W是O，S，NH或NR4，其中R4代表含1至10个碳原子的直链或支链的烷基，最好是1至4个碳原子；Z是H，NO1-2或边链-NO1-2，其中的边链从以下组成中选择(a)-C(O)-(CR2R3)nW，其中n是0，1，2，3或4，而R2和R3是H，C1-6烷基，C1-6环烷基，芳基或杂芳基；(b)-C(O)-C3-6环烷基W-，其中C3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN，(9)CH2COOH，(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(c)-C(O)-O(CR2R3)nW-，其中n为0，1，2，3或4，R2和R3从C1-6烷基，C1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择；(d)-C(O)-OC3-6环烷基W-，其中C3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN，(9)CH2COOH，(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(e)芳基，其中的芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN，(9)CH2COOH，(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(f)杂芳基，可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN，(9)CH2COOH，(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(g)-C(O)-芳基-(CR2R3)n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代(1)卤素，(2)C1-3烷基，(3)C1-3烷氧基，(4)羟基，(5)NO2，(6)CO2，(7)CF3，(8)CN，(9)CH2COOH，(10)CH2COO-C1-3烷基，(11)C1-3烷硫基，(h)-C(O)-杂芳基-(CR2R3)n-W-，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓东，谢国建，郇正伟，王印祥，查理斯大卫斯，陈航，
申请(专利权)人：贝达医药开发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]