用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了具有分散于生物相容性弹性体系统的抗微生物剂的阴道内抗微生物剂药物递送装置。本发明专利技术还公开了制造该抗微生物剂药物递送装置的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置的制作方法专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及用于抗微生物剂或其混合物的给药的阴道内药物递送装置。优选地，本专利技术涉及用于治疗或预防女性或其它雌性动物中由细菌、真菌、病毒和/或原虫感染加重的疾病的阴道内药物递送装置。特别地，本专利技术涉及阴道内药物递送装置，例如，其使与由例如细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道病况相关的症状可得以缓解。或者，本专利技术涉及用于病况，优选是阴道病况的局部治疗的阴道内药物递送装置。最优选地，本专利技术涉及用于治疗女性的由细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道炎的喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、四环素、抗细菌和抗真菌咪唑类以及抗病毒药如阿昔洛韦的阴道内递送。
技术介绍
阴道炎(人阴道的微生物感染)是主要保健内容中女性最常遇到的妇科问题。阴道炎主要由细菌、真菌(包括酵母)、病毒和/或原虫感染引起。细菌性阴道病(非特异性阴道炎)是妇女中最常见的细菌性阴道炎的类型(Petersen，C.S等，Acta Dermato-Venereologica Vol.79，pp.414-415，1999)，约占全部阴道炎的40％。细菌性阴道病是多种微生物，主要是厌氧微生物感染，并与乳杆菌物种的减少相关，伴随厌氧微生物，特别是阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和某些普雷沃氏菌(Prevotella)及动弯杆菌(Mobiluncus)物种的大量生长过度。也可能出现机会种如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)是人阴道的单细胞原生寄生虫。它是引起滴虫病的生物，滴虫病是称为阴道炎的集合症状的另一方面。约五分之一的女性在她们的生殖年龄内的某个点会发生滴虫病。甲硝唑长期以来被口服用于这些症状，但是口服给予甲硝唑与一系列不适副作用相关，即恶心、呕吐、胃肠紊乱、头痛、周围神经病，以及在酒精存在下的戒酒硫样反应(British National Formulary 2000)。抗微生物剂如甲硝唑的局部阴道内给药可能有望避免大多数这些不希望的副作用。阴道内药物递送系统一般分成主要的两组，适于半固体局部系统的系统(通常使用阴道涂药器装置施用)和专门为阴道内使用而设计的系统。前者为半固体，包括半固体软膏、乳膏和凝胶。美国专利5,840,744描述了前一组阴道内制剂，该制剂为非流动凝胶的形式，含有分散于聚丙烯酸聚合物中的375mg或更少的甲硝唑。甲硝唑的阴道内半固体制剂也可商购，商标为METROGEL-VAGINAL，其含有0.75g％(重量)的药物。治疗细菌性阴道病的推荐剂量为每次37.5mg，每日一次或两次，用每剂含有约5g凝胶的阴道内涂药器施用5天。这样，5天治疗期内甲硝唑的总剂量为187.5mg或375mg。用于阴道施用的半固体局部系统的其它实例包括CANESTAN(商标)乳膏，它含有1％克霉唑，推荐每日剂量为约500mg；CLEOCIN/DALACIN(商标)乳膏，它含有2％克林霉素(磷酸盐)，推荐每日剂量为约100mg；ECOSTATIN或PEVARYL(商标)乳膏，它含有1％硝酸益康唑；GYNO-DAKTARIN(商标)乳膏，它含有2％硝酸咪康唑；SULTRIN(商标)乳膏，它含有3.4％磺胺噻唑、2.8％磺胺醋酰和3.7％Sulphabenzamide；NIZORAL(商标)乳膏，它含有2％酮康唑，推荐每日剂量为约100mg；TERAZOLE(商标)乳膏，它含有0.8％特康唑，推荐每日剂量为40mg。这种半固体局部制剂形式的抗微生物剂，如甲硝唑、克林霉素、克霉唑和益康唑的阴道内给药虽然与口服途径相比具有可避免一些不希望的副作用的优点，然而它也存在几个缺点。这些缺点为·患者顺应性成问题，因为目前这种阴道内凝胶制剂需要在5天内每日用特殊设计的涂药器施用一次或两次。另外，如果出现任何不良反应，患者不可能随时通过除去半固体局部制剂而立刻终止治疗。·这种半固体制剂施用期间的污秽。另外，由于要阴道内递送的物质的体积和它们的流变特性，给药后半固体制剂将从阴道空间内泄漏，这样阴道空间内溶液中的活性剂的可利用浓度将不是最优的，并且不能长时间保持稳定。·当出现耐药分离菌时，需要更高的药物负载，因为药物，例如甲硝唑的最小抑制浓度高于在正常药敏分离菌的溶液中的128μg/ml。与用于治疗或预防易感病况如细菌性阴道病等的甲硝唑和其它抗微生物剂的阴道内递送相关的许多问题都可以通过使用阴道内药物递送装置得到克服，所述阴道内药物递送装置不是选自适用于半固体局部系统的装置，而是选自专门为阴道内使用而设计的装置。后者，作为特别为阴道内使用而设计的系统，包括片剂、阴道栓剂、用于粘附于粘膜上皮的棒状物、环状物和膜。后面这些系统可以建立在压缩粉末、水凝胶、蜡或弹性体的基础上，而本专利技术仅关心由高弹体形成的后面那些系统。用于阴道施用的已知阴道栓剂型系统包括每日两次给药的BETADINE(商标)阴道栓剂；单剂给药的GYNO-DAKTARIN 1(商标)阴道小珠(ovules)；每日一次给药的GYNO-DAKTARIN 1(商标)阴道栓剂；单剂给药的GYNO-PEVARYL 1(商标)阴道栓剂。然而，这些已知的阴道栓剂型系统也有患者顺应性差的问题，因为它们或者必需在长时间内重复给药，或者，如果是单剂的话，不能递送足量的抗微生物剂。这些阴道栓剂型系统不是弹性体系统。设计用于递送类固醇性激素的阴道内弹性体药物递送系统在本领域中是公知的。Jackanicz(Jackanicz，T.M.，Vaginal ContraceptionNew Developments，Harper and Row，Hagerstown，pp.201-212，1979)教导了阴道内弹性体药物递送装置的三种基本设计是可能的，虽然的确存在其他设计变体。这三种基本类型为均匀设计、壳设计和芯设计a)均匀或“基质”设计，其中活性剂均匀分布在弹性体系统中。这种设计提供了指数(一级)释放衰减，其特征在于药物的初始释放快，随后药物释放减慢。这种设计不能在长时间内维持受控的基本上恒定的药物释放速率，后者被本领域技术人员称为“零级释放”。目前的教导不赞成使用这种“基质”设计，因为现在优选受控的基本上恒定的“零级”药物释放速率。b)壳设计，其中活性剂被包含在位于未加药的中心弹性体芯和窄的外部未加药的弹性体鞘之间的窄带中。c)芯设计，其中活性剂与弹性体聚合物均匀混合，形成均匀芯，其整体被控速的未加药的疏水性弹性体鞘包围。目前壳或芯设计的阴道内弹性体药物递送装置对递送类固醇性激素而言是优选的，因为它们有利于长时间内的基本上恒定(或零级)的雌激素和/或孕激素释放。在科研或专利文献中尚没有阴道内弹性体药物递送装置可以递送用以治疗或预防易感病况如易感细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道炎的非甾体抗微生物剂的教导。尽管阴道内弹性体药物递送装置是本领域技术人员公知的，并且来自半固体局部系统或非弹性体固体递送系统的抗微生物剂如甲硝唑、克林霉素、克霉唑或益康唑的阴道内施用本文档来自技高网...

【技术保护点】
阴道内抗微生物剂药物递送装置，所述装置包括：　　　　治疗有效量的至少一种抗微生物剂，其分散在形成所述递送装置的生物相容性弹性体系统中。

【技术特征摘要】
IE 2001-3-27 S2001/03071.阴道内抗微生物剂药物递送装置，所述装置包括治疗有效量的至少一种抗微生物剂，其分散在形成所述递送装置的生物相容性弹性体系统中。2.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中所述生物相容性弹性体系统是疏水性的。3.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中所述抗微生物剂均匀分散。4.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中所述药物递送装置的几何形状是环。5.权利要求4的阴道内药物递送装置，其中该环的截面直径在约2.5至约15mm的范围内。6.权利要求5的阴道内药物递送装置，其中该环的外径在约40至约65mm的范围内。7.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中所述抗微生物剂在使用期的最初24小时期间基本上以一级释放速率释放。8.权利要求7的阴道内药物递送装置，其中在所述使用期的最初24小时后，所述抗微生物剂在至少3天的时间内基本上以零级释放速率释放。9.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中在20℃下，所述抗微生物剂在蒸馏水中的溶解度不低于1μg/100ml。10.权利要求2的阴道内药物递送装置，其中所述疏水性弹性体系统是硅酮聚合物。11.权利要求7的阴道内药物递送装置，其中在所述使用期的最初24小时期间释放1mg至600mg的所述至少一种抗微生物剂。12.权利要求8的阴道内药物递送装置，其中在所述使用期的最初24小时后的至少所述3天内每天释放0.25mg至400mg的所述至少一种抗微生物剂。13.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中所述抗微生物剂选自甲硝唑、阿昔洛韦、克霉唑、氟康唑、特康唑、阿奇霉素、红霉素、多西环素、四环素、米诺环素、克林霉素、泛昔洛韦、伐昔洛韦、克拉霉素，它们的前药或盐，以及它们的组合。14.权利要求1的阴道内药物递送装置，其进一步包含一种或多种其他药学相容剂。15.权利要求14的阴道内药物递送装置，其中所述一种或多种药学相容剂选自药物赋形剂、药理活性剂及它们的组合。16.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述药物赋形剂选自缓冲剂、聚合物、填充剂及它们的组合。17.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述药物赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素醚、微晶纤维素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜胶、环糊精、糊精、瓜尔胶、明胶和黄原胶和糖。18.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述药理活性剂选自局部麻醉药、局部镇痛药及它们的组合。19.权利要求1的阴道内药物递送装置，其中抗微生物剂的粒度分布为90％的颗粒小于200μm，50％的颗粒小于50μm。20.阴道内药物递送装置，所述装置包括治疗有效量的甲硝唑、其前药或盐，其分散在形成所述药物递送装置的生物相容性弹性体系统中。21.权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔马尔科姆，戴维伍尔福森，格兰特埃利奥特，马丁谢泼德，
申请(专利权)人：盖伦化学制品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]