阴道药物递送器具和制造方法技术

本发明专利技术公开了药物递送器具(例如，聚合物阴道环)以及相关的制造和治疗方法。在一些实施方案中，所公开的药物递送器具的制造方法包括组合的挤出法和注射成型法。可优化与这些工艺相关的不同制造参数以生产具有有利的释放曲线和其它特性的药物递送器具。尤其是，减少制造期间输入系统的能量可意想不到地导致药物递送器具具有改进的释放曲线，特别是在大分子药物的情况下或者具有相对低的载药量或药物粒径的器具中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2011年12月16日提交的题为“阴道植入物和方法”的美国临时专利申请号61/576,961的优先权，其通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及药物递送器具、治疗方法以及制造药物递送器具的方法。在一些实施方案中，本专利技术涉及聚合阴道环及相关的制造方法。专利技术背景与可选择的递送技术相比，药物或其它治疗剂的阴道给药具有几个优点。例如，阴道包括具有发达的血液供应的高度灌注组织，以及阴道递送可以是无创伤的且能避免肝脏的首过代谢。此外，通过阴道药物递送来给予治疗剂无需涉及疼痛的注射疗法或者很难或不便顺从的给药方案。已开发了许多阴道环产品，这些产品被设置为放置在阴道内并且被设置为释放一种或多种药物。示例性的阴道环在题为“治疗和/或预防疾病的器具和方法”的编号为2011/0280922的美国专利申请中公开，其通过引用整体并入本文。这些环通常由一种或多种聚合物、一种或多种药物、以及一种或多种赋形剂的混合物形成。用于制造阴道环和其它药物递送器具的工艺可能影响成品器具的释放曲线和其它参数。存在对改进的药物递送器具、治疗方法、以及制造药物递送器具的方法的需要。专利技术简述本文公开了药物递送器具(例如，聚合物阴道环)以及相关的制造和治疗方法。在一些实施方案中，所公开的药物递送器具的制造方法包括复合挤出法和注射成型法。可优化与这些方法相关的各种制造参数，以生产具有有利的释放曲线和其它特性的药物递送器具。特别是，减少在制造期间输入系统的能量可意想不到地获得具有改进的释放曲线的药物递送器具，尤其是在大分子药物或者在器具中具有相对低的载药量或药物粒径的情况下。减少能量(例如，通过降低挤出机温度、挤出机螺杆转速、成型温度、成型压力、喷嘴尺寸等)可导致药物递送器具不太均匀。因而，药物颗粒不太可能被聚合物彼此隔离，其结果是，随着药物被释放出现更有效形成曲折通道。于是，位于器具内部区域的药物颗粒可在较长时间内通过这些通道被逐步释放。在一些实施方案中，提供一种制造药物递送器具的方法，包括混合一种或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物以形成混合物，利用挤出系统来挤出混合物以形成挤出物，以及利用注射成型系统，将挤出物的至少一部分注射成型为具有预定形状的药物递送器具。混合物可为以下中的至少一个：利用约100rpm至约200rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，利用约70℃至约90℃的料筒温度通过挤出系统挤出，在约1400bar至约1700bar的压力下成型，以及通过喷嘴注射入模具，其中喷嘴具有与直径约1.5mm至约2.5mm的圆面积相等的截面积。一种或多种药物可以是或可包括醋酸亮丙瑞林，一种或多种赋形剂可以是或可包括聚山梨酯80，以及一种或多种聚合物可以是或可包括乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物和聚乙二醇(PEG)。一种或多种聚合物可以是或可包括EVA 28-40、EVA 18-150、以及PEG 4000。混合物可以是或可包括44.3重量百分比的EVA 28-40，8.0重量百分比的PEG 4000，1.0重量百分比的聚山梨酯80，44.3重量百分比的EVA 18-150，以及2.4重量百分比的醋酸亮丙瑞林。可以约0.5kg/小时至约2.0kg/小时的速率、以小于约2.0kg/小时的速率、或以约1.0kg/小时的速率，将混合物供送入挤出系统。利用包括用于供送入混合物的第一敞开部分、第二闭合部分、第三闭合部分、用于进行排气的第四敞开部分、以及第五闭合部分的料筒配置，可将混合物通过挤出系统挤出。利用供送的GFF 2-30-90、之后GFA2-30-60、之后GFA 2-20-30、之后KB42-15-60 RE、之后GFA 2-30-60、之后KB42-15-30 RE、之后GFA 2-30-60、之后GFA 2-30-30、之后GFA2-15-60、之后GFA 2-15-30的元件配置，可将混合物通过挤出系统挤出。利用约100rpm至约200rpm的挤出螺杆转速、利用小于约200rpm的挤出螺杆转速、或者利用约150rpm的挤出螺杆转速，可将混合物通过挤出系统挤出。利用约70℃至约90℃的料筒温度、利用小于约90℃的料筒温度、或者利用约80℃的料筒温度，可将混合物通过挤出系统挤出。通过具有与直径约2.0mm至约4.0mm、直径至少约2.5mm、或者直径约3.0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴，可将混合物挤出。混合物可以约1.0kg/小时的速率送入挤出系统，利用约150rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，利用约80℃的料筒温度通过挤出系统挤出，以及通过具有与直径约3.0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴挤出。所述方法还可包括在所述注射成型之前，使挤出物颗粒化。所述方法还可包括在所述颗粒化之后且所述注射成型之前，掺合挤出物。挤出物可以约50mm/秒至约150mm/秒的速率、小于约125mm/秒的速率、或者以约100mm/秒的速率被推进到注射成型系统的模具中。在约1400bar至约1700bar的压力、小于约1600bar的压力、或者在约1550bar的压力下，可使挤出物成型。利用约75℃至约95℃的料筒温度、利用小于约90℃的料筒温度、或者利用约80℃的料筒温度，可使挤出物成型。利用约45℃至约65℃的模具温度，利用小于约60℃的模具温度，或者利用约55℃的模具温度，可使挤出物成型。通过具有与直径约1.5mm至约2.5mm、直径至少约1.75mm、或者直径约2.0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴，可将挤出物注入模具。挤出物可以约100mm/秒的速率被推进到注射成型系统的模具中，可在约1550bar的压力下成型，利用约80℃的料筒温度成型，利用约55℃的模具温度成型，并且通过具有与直径约2.0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴注射入模具。预定形状可以是或可包括环形。所述环形可具有约4mm的小直径和约54mm的大直径。在一些实施方案中，提供一种药物递送器具，包括环状体，其包括醋酸亮丙瑞林、聚山梨酯80、乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物、以及聚乙二醇(PEG)。当放置于病患的阴道时，环状体可被设置为以至少约0.1mg/天的速率释放醋酸亮丙瑞林至少约10天的时间。当放置于病患的阴道时，环状体可被设置为以至少约0.15mg/天的速率释放醋酸亮丙瑞林。当放置于病患的阴道时，环状体可被设置为释放醋酸亮丙瑞林至少约28天的时间。在一些实施方案中，提供一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造药物递送器具的方法，其包括：混合一种或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物，以形成混合物；利用挤出系统挤出所述混合物，以形成挤出物；以及利用注射成型系统，将所述挤出物的至少一部分注射成型成具有预定形状的药物递送器具；其中所述混合物是以下中的至少一个：利用约100rpm至约200rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，利用约70℃至约90℃的料筒温度通过挤出系统挤出，在约1400bar至约1700bar的压力下成型，以及通过喷嘴注射入模具，所述喷嘴具有与约1.5mm至约2.5mm直径的圆面积相等的截面积。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.16 US 61/5769611.一种制造药物递送器具的方法，其包括：
混合一种或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物，
以形成混合物；
利用挤出系统挤出所述混合物，以形成挤出物；以及
利用注射成型系统，将所述挤出物的至少一部分注射成型成具有预定
形状的药物递送器具；
其中所述混合物是以下中的至少一个：
利用约100rpm至约200rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统
挤出，
利用约70℃至约90℃的料筒温度通过挤出系统挤出，
在约1400bar至约1700bar的压力下成型，以及
通过喷嘴注射入模具，所述喷嘴具有与约1.5mm至约2.5
mm直径的圆面积相等的截面积。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种药物包括醋酸亮
丙瑞林，一种或多种赋形剂包括聚山梨酯80，以及一种或多种聚合物包括
乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物和聚乙二醇(PEG)。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述一种或多种聚合物包括EVA
28-40、EVA 18-150、以及PEG 4000。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述混合物包括44.3重量百分
比的EVA 28-40、8.0重量百分比的PEG 4000、1.0重量百分比的聚山梨酯
80、44.3重量百分比的EVA 18-150、以及2.4重量百分比的醋酸亮丙瑞林。
5.如权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以约0.5kg/小时至
约2.0kg/小时的速率供送入挤出系统。
6.如权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以小于约2.0kg/
小时的速率供送入挤出系统。
7.权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以约1.0kg/小时的速
率供送入挤出系统。
8.如权利要求1所述的方法，其中，利用包括供送混合物的第一敞口
部分、第二闭合部分、第三闭合部分、进行排气的第四敞口部分、以及第

\t五闭合部分的料筒配置，将所述混合物通过挤出系统挤出。
9.如权利要求1所述的方法，其中，在供送时GFF 2-30-90、之后
GFA 2-30-60、之后GFA 2-20-30、之后KB42-15-60 RE、之后GFA 2-30-60、
之后KB42-15-30 RE、之后GFA 2-30-60、之后GFA 2-30-30、之后GFA
2-15-60、之后GFA 2-15-30的元件配置，将所述混合物通过挤出系统挤出。
10.如权利要求1所述的方法，其中，利用约100rpm至约200rpm
的挤出螺杆转速，将所述混合物通过挤出系统挤出。
11.如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约200rpm的挤出螺
杆转速，将所述混合物通过挤出系统挤出。
12.如权利要求1所述的方法，其中，利用约150rpm的挤出螺杆转
速，将所述混合物通过挤出系统挤出。
13.如权利要求1所述的方法，其中，利用约70℃至约90℃的料筒温
度，将所述混合物通过挤出系统挤出。
14.如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约90℃的料筒温度，
将所述混合物通过挤出系统挤出。
15.如权利要求1所述的方法，其中，利用约80℃的料筒温度，将所
述混合物通过挤出系统挤出。
16.如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约2.0mm至约
4.0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴，将所述混合物挤出。
17.如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径至少约2.5mm
的圆面积相等的截面积的喷嘴，将所述混合物挤出。
18.如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约3.0mm的圆
面积相等的截面积的喷嘴，将所述混合物挤出。
19.如权利要求1所述的方法，其中，所述混合物以约1.0kg/小时的
速率供送入挤出系统，利用约150rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，
利用约80℃的料筒温度通过挤出系统挤出，以及通过具有与直径约3.0mm
的圆面积相等的截面积的喷嘴挤出。
20.如权利要求1所述的方法，其还包括在所述注射成型之前，将挤
出物颗粒化。
21.如权利要求20所述的方法,其还包括在所述颗粒化之后且所述注
射成型之前，搅拌挤出物。
22.如权利要求1所述的方法，其中，以约50mm/秒至约150mm/

\t秒的速率，使所述挤出物被推进入注射成型系统的模具。
23.如权利要求1所述的方法，其中，以小于约125mm/秒的速率，
使所述挤出物被推进入注射成型系统的模具。
24.如权利要求1所述的方法，其中，以约100mm/秒的速率，使所
述挤出物被推进入注射成型系统的模具。
25.如权利要求1所述的方法，其中，在约1400bar至约1700bar的
压力下，将所述挤出物成型。
26.如权利要求1所述的方法，其中，在小于约1600bar的压力下，
将所述挤出物成型。
27.如权利要求1所述的方法，其中，在约1550bar的压力下，将所
述挤出物成型。
28.如权利要求1所述的方法，其中，利用约75℃至约95℃的料筒温
度，将所述挤出物成型。
29.如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约90℃的料筒温度，
将所述挤出物成型。
30.如权利要求1所述的方法，其中，利用约80℃的料筒温度，将所
述挤出物成型。
31.如权利要求1所述的方法，其中，利用约4...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·罗恩，
申请(专利权)人：维玛科合资有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US