包含MGBG的口服递送药物以及治疗疾病的方法技术

本文公开了含有MGBG和相关的多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂和骨桥蛋白的调节剂的新型口服药物组合物，以及它们在治疗疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
包含MGBG的口服递送药物以及治疗疾病的方法本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2010/042253，国际申请日为2010年7月16日，进入中国国家阶段的申请号为201080041853.X，名称为“包含MGBG的口服递送药物以及治疗疾病的方法”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2009年7月16日提交的美国临时申请第61/226,060号和2009年12月24日提交的第61/290,095号的优先权权益，其公开内容通过引用纳入本文，如同将其完整写入本文。本专利技术是在国立卫生研究院的基金号5U19MH081835-02的政府支持下作出。政府对本专利技术享有一定权利。本文揭示了含有多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂的新型口服药物组合物，及其治疗病症的应用，所述病症包括由骨桥蛋白调节或者与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症，以及与诸如人体免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染相关的病症。MGBG(甲基乙二醛双(脒基腙)；米托胍腙)是S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AMD-I)的竞争性多胺抑制剂，其催化亚精胺(一种多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺长期与细胞生长和癌症相关，特定的癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺代谢。已经证明，抑制多胺合成作为临床试验中的抗癌策略通常无效，却在临床前研究中是强效的癌症化学预防策略。尽管有新的作用机制和颇具希望的临床前数据，由于严重毒性，特别是对于自我更新的正常组织如骨髓和肠道(具体是严重的粘膜炎)，剂量和方案依赖性的MGBG初步临床试验在1960年代的中期已经停止。无论如何，MGBG的研究仍在继续。许多研究探索与其它化学治疗剂联用的潜在可能以及设计成使得副作用和剂量尽可能最小的新型治疗方案。其它研究致力于阐明MGBG的体内作用模式。另一些研究探索MGBG在除癌症以外的疾病中的活性。可能是因为这些早期研究得到的不良临床结果，迄今为止，MGBG局限于静脉内使用。在实际应用中，对于许多疾病，尤其是慢性或复发性疾病的治疗存在许多问题。经IV注射或输注给药必须在医院由专业医疗人员进行。这不仅对于患者而言麻烦且成本较高，而且使其暴露于来自静脉穿刺和医疗或诊所本身的医源性感染和疾病。在免疫受损的个体例如HIV或AIDS患者、正在接受免疫系统抑制剂治疗的个体以及老人中，这是一个相关的考虑因素。因此，患有长期慢性病症如自身免疫或过度增殖性疾病的对象，或者治疗该对象的医生可能发现，这种治疗的成本、不便和风险比这种药物可能带来的任何潜在的治疗效益更加重要。相反，MGBG的口服制剂具有一些优点。首先，口服制剂如简单的丸剂或片剂可以在医院之外的地方获得，提高了对象使用方便和遵从的可能性。这使得对象避免了伴随着IV给药和就诊的感染风险。在早期治疗能够防止发生疾病并发症的情况下，这尤其有效。长期低剂量给予MGBG对于IV制剂几乎不可能。此外，口服递送通常避免了与IV单次剂量相关的高浓度峰值和快速清除。口服药物的另一个优点在于，能够将MGBG配制成与一种或多种其它治疗剂组合的组合物。因此，本文公开了MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白调节剂的口服药物制剂。还公开了疾病治疗方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。此外，公开了治疗疼痛的方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。附图简要说明图1显示了鼠角叉菜胶诱导的炎症模型的结果。绘制了足肿胀随时间的变化曲线。图2显示了鼠角叉菜胶-诱导的疼痛模型的结果。绘制了衡量痛觉过敏的缩足反应潜伏期随时间的变化曲线。因此，本文提供了用于口服递送的药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂。在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂是本文所述的化合物。在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂在本领域已知。本文还提供了一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。本文还提供了一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平以治疗疼痛。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少6小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少12小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少18小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少24小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少25％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少6小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少12小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少25％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在其它实施方式中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方式中，峰值血浆浓度的百分比在给定时间段内是治疗有效的。在某些实施方式中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物的口服生物利用度为至少10％、20％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％或60％。在其它实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物在制备口服药物中的应用，所述组合物包含米托胍腙以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，所述组合物包含25‑350毫克的米托胍腙，口服给予对象时所述组合物能在至少12个小时的时间段内产生治疗有效的米托胍腙全身血浆水平。

【技术特征摘要】
2009.07.16 US 61/226,060;2009.12.24 US 61/290,0951.一种组合物在制备用于治疗或减轻炎症的口服药物中的应用，所述组合物包含米托胍腙以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，所述组合物包含25-350毫克的米托胍腙，口服给予对象...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·麦基尔恩，J·布利策，
申请(专利权)人：帕萨罗杰卡有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US