壳多糖微粒及其医疗用途制造技术

本发明专利技术公开了壳多糖微粒成分及其在治疗疾病如变态反应、感染和癌中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及壳多糖微粒及其医疗用途，尤其是涉及治疗变态反应、得益于细胞介导的免疫系统的上调的疾病和得益于天然杀伤细胞(NK)活性的上调和/或干扰素-γ(IFN-γ)的分泌的疾病。
技术介绍
肺泡巨噬细胞是肺泡腔中数量最多的白细胞，对于肺的先天免疫系统很重要，可促进吞噬细胞的清除和分泌细胞因子，所述细胞因子可促进对吸入颗粒的有效细胞介导的免疫应答，所述颗粒包括微生物和病原体。在吞噬作用过程中产生的主要细胞因子是IL-12、TNF-α和IL-18。这些巨噬细胞因子随后通过NK细胞和Th1淋巴细胞诱导产生IFN-γ。IFN-γ与这些细胞因子协同作用，促进Th1细胞介导的免疫应答，并下调Th2细胞因子的产生，尤其是IL-4和IL-5的产生，IL-4和IL-5是变态反应的强介质。Shibata等人(1-4)的研究已表明，1-10μm可被吞噬细胞吞噬的壳多糖颗粒的口服递送可导致小鼠脾细胞培养物内Th1细胞因子增加。这种效果对于颗粒有特异性，因为溶解的壳多糖不会导致Th1细胞因子的增加。这种效果也可以在涂以N-乙酰-D-葡糖胺的1μm聚苯乙烯微球体中重现，所述N-乙酰-D-葡糖胺是壳多糖的主要组分。在豚草变态反应的鼠模型中(1)还证明了，口服壳多糖可向下调节血清IgE和肺嗜酸粒细胞增多。Shibata等人还已开发了变应性气道炎症的小鼠模型，对小鼠口服壳多糖制剂(Shibata 2000)。在免疫接种之前和之间，给豚草致敏的小鼠每日口服壳多糖后发现豚草特异性IgE水平显著降低了。在免疫接种14天后，采集细支气管肺泡灌洗(BAL)细胞，在用壳多糖治疗后观察到嗜酸粒细胞和淋巴细胞水平减少。在免疫接种14天后，在组织学上确定肺的炎症，在壳多糖治疗组内，支气管周围、血管周围和整个肺的炎症被抑制了。当将壳多糖预防性地施用给小鼠时，所述小鼠随后施以豚草，IL-4、IL-5和IL-10的产量显著减少了且很低，但可检测到显著水平的IFN-γ。当对C57BL6小鼠施以壳多糖时，壳多糖也具有预防效果，所述小鼠与BALB/c小鼠相比时，对细胞介导的免疫/Th1应答较高，但对变应性应答较低。与那些仅用豚草刺激的小鼠相比，当同时用豚草和壳多糖治疗豚草致敏的小鼠时，其产生的IL-4、IL-5和IL-10水平显著降低了。然而，尽管Shibata等人公开了壳多糖微粒的治疗变态反应的用途，但是该组合物作为补充物被口服，以在没有复发性细菌性感染的情况下活化巨噬细胞和预防性地增强免疫系统，所述复发性细菌性感染在工业化国家逐渐减少。日本专利申请1997-0087986 A(Unitika Limited)公开了脱乙酰壳多糖颗粒的用途，所述脱乙酰壳多糖为粉末、颗粒或纤维形式，以递送至鼻粘膜。壳多糖颗粒的有效粒径为20至250微米，被推荐用于治疗发炎部位的变应性症状如花粉症。美国专利5,591,441 9(医学研究所)涉及颗粒组合物的用途，用于提供保护，防止微生物感染和生物学冲突剂。组合物经静脉内递送，用于使得体内过氧化物水平短暂增加，以杀死微生物。更普通地，现有的对于变态反应的治疗典型地涉及使用类固醇来抑制免疫系统。类固醇疗法有不希望的副作用。合成药物如类固醇的制造很昂贵，涉及复杂的工艺，其要求复杂的质量控制和GMP标准来满足Health and Safety Authorities的要求。鉴于这些因素，本领域在发现对于变态反应的有效疗法方面仍存在问题。绿脓假单胞菌，机会致病菌，是引起免疫减弱个体中危及生命的感染的主要原因，对依赖呼吸机支持的病人和许多其中肺功能降低及清除感染能力降低的疾病是主要危险因素。每年，超过两百万的病人因之死亡。关于与医院相关的感染的发生率的报告将绿脓假单胞菌归为三类最常见的致病菌之一(5)。绿脓假单胞菌也是在囊性纤维化病人中危及生命的慢性肺部感染的常见原因。最近的报告将绿脓假单胞菌列为最严重的耐受抗生素的细菌之一且是需要有效疫苗的细菌(6)。肺炎链球菌是普遍存在的致病菌，可导致大部分的肺炎疾病(大叶性肺炎和支气管肺炎)，是幼童、老人和免疫系统受损的人的疾病和死亡的主要原因之一，所述免疫系统受损来自于疾病如AIDS、或免疫抑制疗法如骨髓移植。侵袭形式的链球菌感染，其中细菌散布于血液和其它器官，可导致非常严重的并发症。据估计，在美国每年肺炎球菌疾病引起3000例脑膜炎、50,000例菌血症、125,000个人住院和6,000,000例中耳炎。对于耐受抗生素的肺炎链球菌菌株的出现的关注日益增加，并有大量关于新疗法和疫苗的研究。专利技术概述广义上说，本专利技术涉及壳多糖微粒(CMP)制剂的治疗疾病的用途，通过将微粒经鼻内递送到窦道和上呼吸道，例如使用鼻内喷剂或通过吸入来针对例如肺内的肺泡巨噬细胞而进行治疗。壳多糖微粒成分不同于那些现有技术中公开的许多物质，其粒径典型地小于10μm。巨噬细胞在肺的先天免疫系统内具有重要控制功能，其能促进吞噬细胞清除颗粒，将吸入的变应原送至淋巴细胞，分泌细胞因子以促进对于吸入颗粒的有效的细胞介导免疫应答，所述吸入颗粒包括微生物和变应原物质。具体地，本专利技术公开了壳多糖微粒的鼻内递送对于减少大量指征炎症的参数尤其有效，从而提供了可替代类固醇治疗的疗法。本文所公开的研究来自于下面的发现，即壳多糖微粒的鼻内递送对于由烟曲霉(Atu)和Dermatophagoides pteronyssinus(Der p)引起的变态反应的小鼠模型特别有效，它可降低外周血嗜酸粒细胞增多、血清总IgE、Afu-特异性IgGL、细胞因子IL-4、GM-CSF和气道反应过度(AHR)的水平，以及增加细胞因子IL-12、IFN-γ和TNF-α的水平。壳多糖微粒的鼻内预治疗可有效地阻止在感染病原体的小鼠内感染的进展，所述病原体为绿脓假单胞菌或肺炎链球菌。另外，已证明CMP可增强活化的人白细胞的TNF-α和IFN-γ应答。因此，在第一方面，本专利技术提供了壳多糖微粒(CMP)制剂在制备用于治疗变态反应的药物中的用途，其中经鼻内或吸入来递送药物。在一个可供选择的方面，本专利技术提供了治疗患有变态反应的病人的方法，该方法包括给病人施用治疗有效量的壳多糖微粒制剂，其中CMP制剂经鼻内或吸入来施用。根据本专利技术，可治疗的变态反应的实施例包括季节性呼吸变态反应，通常称为枯草热；对空气变应原，包括屋内螨、真菌孢子、草花粉、树花粉或动物皮屑的变态反应；可通过减少血清IgE和嗜酸粒细胞增多治疗的变态反应；哮喘；湿疹和食物过敏；皮炎如特应性皮炎。在另一方面，本专利技术提供了包括壳多糖微粒成分和变应原的组合物。这些组合物可用于治疗变态反应和变应性症状，如过敏性休克，这与传统的脱敏疗法相关。已证明，口服IL-12可抑制过敏性反应，因此施用变应原和CMP组合物可有助于缓和在脱敏疗法中出现的过敏反应，所述脱敏疗法用于形成对变应原的耐受性。变应原可容易地从食物中提取并是市售的，因为它们用于变态反应的诊断和治疗。本专利技术的这方面的一个具体应用是治疗食物过敏。常见食物变应原的实例包括牛奶、小麦、麸质、鸡蛋、坚果或贝类，本领域技术人员能用CMP组合物与这些食物配制以递送给病人。在可供选择的方面，本专利技术提供了一个用于同时或按顺序施用给病人的试剂盒，所述试剂盒包括a)壳多糖微粒成分，和b)变应原本文档来自技高网...

【技术保护点】
壳多糖微粒制剂（ＣＭＰ）在制备用于治疗变态反应的药物中的用途，其中经鼻内或吸入来递送药物，且壳多糖微粒的平均直径小于１０μｍ。

【技术特征摘要】
GB 2001-8-16 0120030.2;GB 2002-3-22 0206864.11.壳多糖微粒制剂(CMP)在制备用于治疗变态反应的药物中的用途，其中经鼻内或吸入来递送药物，且壳多糖微粒的平均直径小于10μm。2.如权利要求1所述的用途，其中变态反应是季节性呼吸变态反应；空气变应原的变态反应；可通过减少血清IgE和嗜酸粒细胞增多治疗的变态反应；哮喘；湿疹；食物过敏；皮炎；或通过变态反应脱敏作用来治疗的变态反应。3.如权利要求2所述的用途，其中空气变应原为屋内螨、真菌孢子、草花粉、树花粉或动物皮屑。4.如权利要求2所述的用途，其中皮炎为特应性皮炎。5.如权利要求1所述的用途，其中壳多糖微粒成分用于变态反应脱敏作用，且另外包括变应原。6.如权利要求5所述的用途，其中变应原为食物变应原。7.如权利要求6所述的用途，其中食物变应原存在于牛奶、小麦、麸质、鸡蛋、坚果、或贝类中。8.如权利要求1所述的用途，其中药物用于治疗动物。9.如权利要求8所述的用途，其中动物为马，以及变态反应为哮喘或与复发性肺感染有关。10.壳多糖微粒(CMP)制剂在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病得益于细胞介导的免疫系统的上调，其中经鼻内或通过吸入来施用药物，且壳多糖微粒的平均直径小于10μm。11.如权利要求10所述的用途，其中得益于细胞介导的免疫系统的上调的疾病为细菌性感染、真菌性感染或病毒性感染。12.如权利要求11所述的用途，其中所述感染为耳、鼻、咽喉或肺感染。13.如权利要求10至12中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗处于发生感染危险中的病人。14.如权利要求13所述的用途，其中处于危险中的病人为老人、早产儿、婴儿、手术移植的病人、免疫抑制的病人、化疗的病人、处于机会性感染危险中的住院病人、使用呼吸机的病人、囊性纤维化病人或AIDS病人。15.如权利要求11至14中任一项所述的用途，其中所述疾病为由绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、链球菌(Streptococcus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、肺炎克雷波杆菌(Klebsiellapneumoniae)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yershinia enteocolitica)、沙门菌(Salmonella)、李斯特菌(Listeria)、分枝杆菌(Mycobacteria)引起的细菌性感染，或寄生虫感染。16.如权利要求15所述的用途，其中链球菌为肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓链球菌(Streptococcus pyrogenes)或无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。17.如权利要求15所述的用途，其中分枝杆菌为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、或麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)。18.如权利要求15所述的用途，其中寄生虫感染为由利什曼原虫...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得斯特朗，
申请(专利权)人：CMP医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]