缓释治疗性生物粘附系统技术方案

本发明专利技术涉及一种缓释粘膜治疗性生物粘附系统，它含有至少一种活性成分，在８小时内的活性成分溶解试验超过７０％，本发明专利技术还涉及制备它的方法。所述治疗性生物粘附系统含有占活性成分至少５０％重量、占所述片剂至少２０％重量的天然蛋白，１０％－２０％的亲水性聚合物，压缩赋形剂，并含有４％－１０％、用于提高活性成分局部有效性的碱金属烷基硫酸盐和０．１％－１％的一水合糖。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医疗领域，特别是粘膜感染领域。更具体而言，本专利技术涉及新的、用于治疗局部粘膜感染或粘膜炎和念珠菌病的延缓释放的生物粘附治疗系统。本专利技术还涉及用于治疗这种症状的方法以及新的、用于提高它们功效的释放形式。本专利技术的生物粘附治疗系统可用于治疗或预防这种类型的疾病。念珠菌病是一种由真菌(念珠菌属)局部增殖引起的疾病。这种增殖可有很多原因，特别是与例如服用抗生素，甾类或其它物理治疗(放疗，化疗，免疫抑制等)有关的局部物理-化学失衡(pH值改变等)相关。免疫抑制情况的增加(与利用化疗治疗癌症或AIDS传染病后，连续的免疫抑制有关)是口腔念珠菌病和几种严重牙旁疾病复发的原因(Hermant等，1997，Med.Mal.Infect.27715-718)。口腔念珠菌病甚至常可在明显处于良好健康状态的HIV血清反应阳性患者中检测到。它们通常是HIV感染的最初表现。有超过90％的AIDS患者会发展为口腔念珠菌病(Vasquez，1999，Pharmacotherapy，19(1)76-87)。在特定群体中的流行接近20％；它随着CD4数的减少而增加(Greenspan& Greenspan，1996，Lancet 348729-733)。此外，念珠菌病是免疫缺陷病毒HIV感染和癌症共有的特征。造成那些念珠菌病的真菌是念珠菌属，如白色念珠菌，glabrata念珠菌，热带念珠菌或克鲁斯氏念珠菌。与念珠菌病有关的特殊症状是口干，摄食疼痛，味觉丧失，烧灼等。对于健康情况一般的患者而言，口腔状况的改变会有严重的隐患。没有得到很好治疗的口腔感染可能是吞咽痛和咽下困难的原因，会妨碍说话、咀嚼和吞咽。此外，由那些感染引起的疼痛导致患者减少摄食；如此导致体重减轻，脱水和营养不良。因此，口腔念珠菌病的预防和治疗在维持生活质量，预防那些患者更严重的并发症方面是必要的考虑(Weinert等，1996，Amn.Intern.Med.125485-496)。念珠菌病还是抗癌治疗中常见的并发症。特别是，化疗、骨髓移植或局部放疗都是促进局部念珠菌病感染发展的因素。化疗的继发性口腔效应是癌症发病的主要原因。在27种临床试验14种粘膜炎(945个随机病例)和15种口腔念珠菌病(1164个随机病例)中，随着癌症位置的不同，粘膜炎的发病率为50％-80％，念珠菌病的发病率为30％-70％。鉴于上述分析，就预防而言，局部吸收的治疗似乎比完全由肠道吸收的那些更为有效(Clarkson等，2000，Cochrane Database Syst Rev.(2)CD000978)。促进念珠菌病发展的其它因素是由例如局部或弥漫性脱落导致的粘膜完整性改变。粘膜炎属于这种情况的其中一种它涉及红斑，然后是局部脱落。粘膜(通常是口腔粘膜)的改变是形成感染层，特别是AIDS或癌症(化疗，骨髓移植，对头颈部肿瘤的局部放疗等)中真菌感染的早期阶段。对于局部患有唾液分泌机能减退的患者而言，唾液分泌机能减退本身是造成口腔卫生改变的原因(Greenspan等，TheLancet 348(1996)729)。目前，念珠菌感染首先以局部方式进行治疗，主要使用抗真菌的处方制剂，锭剂，漱口剂，唑类，多烯(Greenspan等，Lancet 34829-733)。第二，是通过全身途径对食管念珠菌病患者施用唑类衍生物(酮康唑，氟康唑，伊曲康唑)。这种治疗对于预防有效，但却存在着危险(与药物相互作用，抗性，不耐受性)。这种全身给药的唑类仍被保留用于短期治疗经证实的念珠菌病(Kovacs等，2000，The NewEngland Journal of Medicine，May 11，1416-1429)。这些疗法的其它缺点在于常常复发。一些研究已经观察到，在治疗之后的3个月内有60％复发(Imam等，Amer.J.of Medicine 89(1990)142)。考虑念珠菌病的病理生理学，人们认为白色念珠菌和克鲁斯氏念珠菌，热带念珠菌及glabrata念珠菌是造成局部(口腔，食管，皮肤，指甲，阴道)感染的原因。它程度的深浅取决于宿主的防御。它是一种皮肤-粘膜疾病，可诱导并发症，并发展为全身性的。有效的局部治疗或预防口腔念珠菌病可避免全身性念珠菌病以及抗性菌株的出现。真菌与粘膜的粘连是其致病的重要因素。抗真菌产品在口腔中的存留时间可能是其即时及长期功效的主要因素。已经描述过的或现有的制剂或组合物都是以全身给药的形式为基础的，其中包括它们的盖仑制剂形式及活性成分。本专利技术提供一种缓释生物粘附治疗系统，与通常所用具有短暂效果的局部形式(漱口剂，凝胶，芳香薰剂，锭剂)相比，它对于在感染位置产生较长的存留时间较为重要。作为其中一个例子，局部使用的基于咪康唑的口腔凝胶由Janssen-cilag(92787 Issy-les-Moulineaux，France)销售，商品名为Daktarin口腔凝胶，用于治疗口腔真菌病。咪康唑是来源于咪唑家族的抗真菌剂。它在使用后于原位发挥作用。因为它只有非常少量被再次吸收，因此可被很好地耐受。治疗成人口腔真菌病的剂量是125mg咪康唑(2匙)，每天4次，共7-15天。咪康唑的唾液浓度是产品功效的良好反映。在使用凝胶后的30分钟-3小时内，它从5μg/ml降至0.4μg/ml。浓度非常迅速的降低可由凝胶在口腔中极短的存留时间解释。此外，咪康唑抗白色念珠菌的MIC(最小抑制浓度)为1-10μg/ml(Daktarin专题论文，来源于Swiss Compendium ofMedicinal Products的医学信息)。这种浓度只能在使用凝胶后的短期内获得。因此，使用口腔凝胶获得的抗真菌程度较为普通。专利EP-0 542 824 B1已经描述过生物粘附形式及它们的制备方法。它们被设计用于全身流通，但不能用于局部发挥作用。它们不能令人满意地在体外溶解，而体外溶解是决定局部有效性的标准。因此，它们不能与如抗真菌剂的活性成分相兼容而后者必须局部作用和/或进行有限的系统流通。本专利技术的目的在于通过提供新的延缓释放的生物粘附治疗系统而克服上述所有缺点，确保活性成分的溶解而确保其局部功效。事实上，延缓释放的形式可减少剂量次数，并在较长时间内产生更稳定的活性成分水平。在本文中，术语“生物粘附”或“粘膜粘附”可同等使用，本专利技术的治疗系统尤其适于粘膜给药。同样，术语“治疗”同时包括对上述不同病理，特别是粘膜炎和念珠菌病的治疗和预防。生物粘附治疗系统可以是生物粘附片剂，微球或毫微球(nanosphere)的形式。本专利技术还提供一种制备片剂形式的所述生物粘附治疗系统的方法，该系统具有在所有类型粘膜上使用的理想品质。更准确地说，本专利技术的生物粘附片剂和方法适于治疗免疫抑制(上了年纪的，营养不良的，抗生物制剂疗法，癌症，AIDS，放疗，化疗，移植)患者的粘膜炎和念珠菌病。所述片剂还适于粘膜施用活性成分，对于该活性成分粘膜给药比口服，透皮，或全身给药在治疗或舒适方面具有很多优点。例如，它可以是抗病毒剂，如阿昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，齐多夫定或不溶性镇痛剂，如芬太尼碱。它们有利于不溶性或微溶性活性成分的局部使用。它们还可使多种活性成分，如具有不同菌谱的其它抗真菌剂，镇痛剂，唾液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种延缓释放的生物粘附粘膜治疗系统，它含有至少一种活性成分，在８小时内具有超过７０％的活性成分溶解百分比，含有占活性成分重量至少５０％、占所述生物粘附治疗系统重量至少２０％的天然蛋白，１０％－２０％的亲水性聚合物，压缩赋形剂，并含有３．５％－１０％的碱金属烷基硫酸盐和０．１％－１％的一水合糖。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM艾伊舍，D科斯坦蒂尼，C肖蒙，
申请(专利权)人：生物联合制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]