一种用于治疗或者预防个体功能性维生素B**缺陷的方法以及在该方法中使用的药物组合物技术

一种用于治疗和／或预防介体功能性维生素Ｂ↓［１２］缺陷的方法以及药物组合物，该缺陷是氧化压力影响生化途径的结果。功能性维生素Ｂ↓［１２］缺陷最终可能会出现痴呆、其它神经精神性异常和／或血管疾病。该方法包括施用一种药物组合物，该组合物提供位于细胞内钴胺素分子上β－配体上的钴－硫键，从而有利于钴胺素的细胞内加工。钴－硫键可以通过施用巯基化钴胺素，比如谷胱甘肽－钴胺素直接提供，或者通过联合施用维生素１２（或其衍生物）和含硫分子，比如谷胱甘肽或其前体间接提供。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗或者预防个体功能性维生素B12缺陷的方法以及在该方法中使用的药物组合物。这种功能性维生素B12缺陷最终可能表现为痴呆、其它神经精神性异常和/或血管疾病。高半胱氨酸是一种来源于甲硫氨酸降解过程的中间氨基酸。在患有叶酸盐、维生素B12(钴胺素)和维生素B6缺陷以及这些化合物代谢过程中的酶遗传性缺失的个体中，高半胱氨酸的血清水平增高。术语高半胱氨酸过多症(hyperhomocysteinemia)是指血液中高半胱氨酸的浓度升高，该症状与心血管、外周血管和脑血管疾病有关。推测高半胱氨酸过多症在阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s Disease，AD)的病因学中有潜在的作用。最近的一些调查支持了这种观点(1、2、3、4)。在这些调查中最引人注目的可能就是一项关于组织学上确诊为AD的病人和年龄匹配对照组之间的病案对比研究，研究表明血清高半胱氨酸大于14μmol/L的个体患上AD的风险要比血清高半胱氨酸小于11μomol/L的个体高4.6倍(2)。最近，在Framinhan研究中的一项有1092名老年受试者的预期观察研究也为血浆高半胱氨酸水平和痴呆之间的关联提供了有力的证据(4)。在这项研究中，同基线相比升高的血浆高半胱氨酸水平被作为临床痴呆发展的独立预测指标，大多数高半胱氨酸水平升高都是由于AD所造成的。过了八年随访期的中间时段，痴呆患者发展到111名受试者。那些血浆高半胱氨酸水平最高的人患上AD的风险几乎翻了一倍；血浆高半胱氨酸每增加5μmol，AD风险就会增加40％。上述调查表明高半胱氨酸同AD和血管性痴呆的认知分值(cognitive score)有关。而且，它还表现为健康老人的认知分值下降的一个独立预测指标(5)。钴胺素的组织缺陷还会造成血清甲基丙二酸的升高。在患有代谢性钴胺素缺陷的AD病人血清中也已证明甲基丙二酸的水平升高(6)。血清高半胱氨酸和甲基丙二酸升高同神经病学的和精神病学的病征和症状(例如震动意识损伤、感觉异常、位置意识损伤、触摸或疼痛知觉损伤、“糖尿病性”神经病、共济失调、步态异常、反射和肌肉力量降低、虚弱、疲劳)以及多种神经病学的和精神病学的疾病有关，包括慢性疲劳综合征、抑郁症和多发性硬化症，表明钴胺素缺陷同这些疾病有着普遍的关联(7)。有趣的是，包括贫血和巨红细胞症在内的钴胺素缺陷一般的血液学病征在这些病人中都普遍缺乏。以前，患有血管闭塞病或AD的病人都是用叶酸、叶酸盐或其衍生物以及可选的维生素12等治疗(U.S Patent No.6,127 370.Smith等)。然而，给患有高半胱氨酸过多症的病人服用这些化合物并不是总能够减缓这种同高半胱氨酸水平升高相关的症状。前面提出的证据清楚地显示了维生素12缺陷的代谢迹象，这种维生素12的缺陷同AD血管病、增龄相关的认知下降和多种神经精神疾病相关，虽然导致这种关联的精确机理目前还不清楚。本专利技术人证实，在AD病人中，通过高半胱氨酸过多症反映出来的B12/叶酸盐缺乏的代谢迹象只是起因于营养状况(通过体重指标确定)而同可能发生B12或叶酸盐吸收障碍的血液学的异常没有关联。此外，这种缺陷同血红细胞叶酸盐的低水平没有关系，再次说明摄取/吸收正常，但是与半胱氨酸的血液水平升高有关，证明是高半胱氨酸转硫作用增加。这些证实由于二次甲基化(remethylation)产生高半胱氨酸过多症的生化过程缺少了经由转硫途径的补偿性流出增加。另外，关键的抗氧化剂谷胱甘肽的血液水平同病情的严重程度呈反相关。综上所述，上述发现表明AD病人是“功能性”维生素B12缺陷，而不是由于维生素吸收降低(例如恶性贫血)造成的“典型”缺陷。最近的报道进一步显示了支持AD病人功能性维生素12缺陷的证据(8)。报道清楚地显示了氧化压力同AD病人血浆以及脑脊髓液中高半胱氨酸浓度升高之间的关系。血管内皮和神经组织对氧化压力特别敏感。这种压力作用于维生素B12的细胞内代谢而产生维生素B12的功能性缺陷。内皮细胞和神经元都缺乏完整的转硫途径从而削弱了它们合成抗氧化剂谷胱甘肽的能力。两种组织也都缺乏其它的方式通过甜菜碱，即甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶，来再甲基化高半胱氨酸(9)。当甲硫氨酸合 酶反应被氧化压力削弱时，高半胱氨酸的细胞输出增加就因此成为这些组织能够得到的唯一途径。本专利技术人所认识到的这种由于B12代谢受到氧化压力的影响而产生“功能性”维生素B12缺陷，可以通过高半胱氨酸和/或甲基丙二酸的血清水平升高，和/或血清总B12的低水平和/或B12运载蛋白质钴胺素传递蛋白全酶(holo-transcobalamin)的低水平来反映。功能性的维生素B12缺陷通常不会发生任何可证明的维生素吸收障碍以及相关联的血液组织异常。对这种功能性障碍的认识，使本专利技术人专利技术了一种用于治疗和/或预防与之相关症状的方法和组合物。本专利技术的目的就在于提供一种改进的方法来治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，这些个体可能最终会发生痴呆、其它神经精神性异常和/或血管疾病。这些症状都是由于生化途径中的氧化压力造成的。本专利技术的进一步目的是提供一种改进了的药物组合物来用于治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，这些个体可能最终会发生痴呆、其它神经精神性异常和/或血管疾病。因此，本专利技术的第一个方面提供了一种方法来治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，该方法包括给病人施用治疗有效量的药物组合物，该组合物能够直接或间接地提供钴胺素分子的上β-轴配体的钴-硫键，从而促进钴胺素分子的细胞内加工。本专利技术的第二个方面提供了药物组合物来治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，该组合物包括化合物或者化合物的组合，直接或间接地为细胞内钴胺素分子的上β-轴配体提供钴-硫键从而促进钴胺素分子的细胞内加工。钴胺素分子的上β-轴配体的钴-硫键可以通过施用治疗有效量的已经含有钴-硫键的巯基化钴胺素(thiolatocobalamin)直接提供，或者通过联合施用维生素B12(氰钴胺)或其带有含硫分子的衍生物，比如谷胱甘肽或其前体来间接提供。该药物组合物能够促进承受氧化压力的组织，特别是神经组织和血管内皮的细胞内钴胺素加工。任何适当的巯基化钴胺素都可能直接提供钴-硫键，包括优选的化合物谷胱甘肽钴胺素(CAS；129128-04-7)和相关的具有通式Coα-[α-(5，6-二甲基苯并咪唑基)]-Coβ-配基(ligandyl))钴胺酰胺的含硫钴胺素，在这种含硫钴胺素中上β-轴配体基团通过一个硫钴键同钴胺酰胺配位，诸如(不限于)亚硫酸钴胺素(Sulphitocobalamin)(syn-亚硫酸钴胺素；CAS15671-27-9)、半胱氨酰钴胺素(CAS；60659-91-8)、环己基巯基化钴胺素(cyclohexylthiolatocobalamin)和五氟苯基巯基化钴胺素(pentafluorophenylthiolatocobalamin)等。为此，本专利技术的第三个方面提供了一种方法用于治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的巯基化钴胺素。第四个方面提供了一种药物组合物用于治疗或预防个体的功能性维生素B12缺陷，该药物组合物包括巯基化钴胺素。本专利技术的第五个方面提供了一种方法用于治疗或预防本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和／或预防功能性维生素Ｂ↓［１２］缺陷的药物组合物，该组合物包含化合物或化合物的组合，通过直接或间接地提供细胞内钴胺素分子的上β－轴配体的钴－硫键，从而促进钴胺素的细胞内加工。

【技术特征摘要】
GB 2001-4-25 0110336.5;GB 2001-8-22 0120363.71.用于治疗和/或预防功能性维生素B12缺陷的药物组合物，该组合物包含化合物或化合物的组合，通过直接或间接地提供细胞内钴胺素分子的上β-轴配体的钴-硫键，从而促进钴胺素的细胞内加工。2.权利要求1的药物组合物，其中所述的化合物是巯基化钴胺素。3.权利要求2的药物组合物，其中巯基化钴胺素是谷胱甘肽钴胺素。4.权利要求1的药物组合物，其中该组合物是维生素B12或其衍生物组合含硫分子。5.权利要求4的药物组合物，其中含硫分子是谷胱甘肽或其前体。6.权利要求5的药物组合物，其中谷胱甘肽前体选自N-乙酰基半胱氨酸、甘氨酸、L-谷氨酸、L-氨基乙磺酸、L-甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸、α-硫辛酸、L-α氧噻唑烷-4-羧酸盐、L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酰乙酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟甲苯、γ-谷氨酰基半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸和乙酰基肉碱。7.权利要求1～6任一项中的药物组合物，其中所述组合物有利于神经组织和血管内皮中钴胺素的加工。8.权利要求1～7任一项中的药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防神经精神性和/或血管性疾病。9.权利要求8中的药物组合物，进一步地包含一种或多种的附加化合物，用以帮助治疗或预防神经精神性和/或血管性疾病。10.权利要求9中的药物组合物，其中的一种或多种的附加化合物是参与高半胱氨酸代谢的因子。11.权利要求10中的药物组合物，其中附加的因子是叶酸盐和/或其衍生物，和/或维生素B6。12.权利要求9、10或11中的药物组合物，其中包括一种或多种的甲基供体。13.权利要求12中的药物组合物，其中的甲基供体选自叶酸、甲基叶酸盐、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱、肉碱。14.用于治疗和/或预防功能性维生素B12缺陷的药物组合物，该组合物包含通式为Coα-[α-(5，6-二甲基苯并咪唑基)]-Coβ-配基]钴胺酰胺的巯基化钴胺素，它的上β-轴配体基团通过硫钴键同钴胺酰胺配位。15.权利要求14中的药物组合物，其中所述的巯基化钴胺素是谷胱甘肽钴胺素。16.权利要求14中的药物组合物，其中的巯基化钴胺素选自亚硫酸钴胺素、半胱氨酰钴胺素、环己基巯基化钴胺素和五氟苯基巯基化钴胺素。17.权利要求14～16任一项中的药物组合物，用于治疗或预防神经...

【专利技术属性】
技术研发人员：A麦卡登，
申请(专利权)人：科拜慈有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]