用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置制造方法及图纸

一种适用于向妇女或雌性动物给药的管壳或芯型的阴道内给药装置。该装置包括在聚合物基质中的睾酮或睾酮前体，该基质被鞘包围，所述装置能够在至少３周的时间中以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体。该装置中用于将睾酮循环浓度恢复至正常生理范围内，或者诱导超治疗的睾酮浓度。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于向妇女或雌性动物给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置。术语“前体”是指包括那些能够在体内容易转化为睾酮的化合物，此等转化过程形成的产物在临床和毒理学上都是可接受的，而且所述化合物具有某些如下定义的生理化学性质。具体而言，本专利技术涉及用于在较长的时间内基本上以零级速率给药睾酮或睾酮前体的阴道内给药装置，以缓解或治疗与睾酮缺乏有关的症状或者诱导超治疗浓度。本专利技术的阴道内给药装置特别适用于缓解或治疗与睾酮缺乏有关的症状，其可作为单独的治疗方案，或者作为与雌激素或雌激素/孕激素组合给药装置有关的激素替代治疗中的一员。与外源性雌激素结合进行的睾酮替代治疗的临床效用自1950年就已有报道。但是，本专利技术可在例如具有AIDS消瘦综合症或骨质疏松症的患者中用于改善肌肉和/或骨质。另外，本专利技术可用作抗增殖剂，用于例如对抗乳腺癌、子宫内膜癌或子宫内膜异位，或者用于治疗泌尿生殖器或外阴病患。在正常的绝经前健康妇女中，睾酮的血浆浓度在0.5-2.3nM(0.15-0.65ng/ml)之间，并具有中期峰值。绝经前妇女中，睾酮缺乏可由于疾病、卵巢切除手术、肾上腺切除手术或外伤而引发。在绝经后妇女中，睾酮缺乏症主要由于雄烯二酮的肾上腺输出减少而增加，而雄烯二酮在体内外周转化为睾酮。睾酮可以油溶液或含水混悬液的形式通过肌肉内注射给药，但在通过该途径给药时，睾酮被快速吸收、代谢和排泄。睾酮酯的疏水性大于其游离甾体，并因而在肌肉注射给药时要比睾酮更缓慢地被吸收。然而，没有提供速率控制机理，而且肌肉内注射睾酮酯因此不能提供基本上零级的释放模式。口服给药后，睾酮或睾酮衍生物易于被吸收，但由于相当大的肝部首过代谢，其效用较差。口服给药途径并不能实现在至少3周的时间中以基本上零级的释放模式释放药物。GB-B-2 185 187和GB-B-2 161 073公开了睾酮可在优选24小时的时间中由柔性药贴透过人阴囊皮肤被吸收。用于向妇女透皮给药睾酮的基质(或者非速率控制)系统也是已知的。该系统每日释放约1000μg的睾酮，产生平均为4-6nM的睾酮循环血浆浓度。透皮给药避免了肝部的首过代谢。但是，该透皮给药系统的外形尺寸较小，使得每几天就必须使用新的装置，有可能导致睾酮循环血清浓度的波动。另外，频繁的装置更换对患者来说也是不方便的，而且可能产生配合性的问题。虽然已知透皮给药系统能够保持基本上恒定的药物释放，但不可能用该方法在至少3周的时间中保持基本上零级的释放速率。皮下植入包含睾酮(50或100mg)的片可使治疗持续至几个月，并因而在患者配合性和方便性方面是非常有利的。但是，皮下植入物有许多缺陷。具体而言，在嵌入和取出所述药片时都需要进行手术。另外，在嵌入部位会产生感染、疼痛和肿胀。再者，由于该系统外形尺寸的限制，不可能使睾酮植入物在至少3周的长时间内以基本上零级的释放模式来释放该激素。可以想象出阴道内给药睾酮或睾酮前体可以克服与长期向妇女或雌性动物给药睾酮有关的许多问题。阴道途径避免了非令人所希望的肝部首过代谢。用此途径释放睾酮或睾酮前体非常类似于向全身循环系统自然地分泌睾酮。为实现在至少3周的长时间内以基本上零级的模式释放睾酮，以增强患者的配合性和方便性，可认为阴道内给药装置是最合适的给药装置。但是，现在根本没有任何一种这样的装置来释放睾酮。虽然还存在其他的设计，阴道环的三种主要设计是(a)均匀或基质环，其中药物分布在聚合物基质中。该设计用于首先高速率释放药物，产生非生理性的循环血浆浓度，然后随着外环部分中的药物越来越少，药物释放速率降低。其结果是，该环设计不能在长的时间内实现基本上恒定(或者零级)地释放药物。(b)管壳设计，其中药物包含在一个中空管中，该管处于无药物的中心单元和无药物的鞘或速率控制膜之间。与均匀环相比，该设计减少了药物大量释放。但是，储药池的外形尺寸有限，而且在需要相对较高的每日药物释放速率时，例如在超治疗浓度的睾酮治疗(即、睾酮替代疗法)中，无药物的中心单元、含药物的中空管(聚合物基质)以及速率控制鞘的直径，都使得该设计不能在至少3周的希望时间内持续地释放药物。当然，如果其他适应症需要较低的每日药物释放量时，该设计还是能够在至少3周的时间内持续释放药物。(c)芯型设计，其中药物包含在芯中，该芯被无药的速率控制鞘包围。在该设计中，可实现高的药物负载量，而且芯和鞘的相对直径可使得相对于鞘设计实现更高的药物释放速率。相比于均匀环，该设计可降低药物的大量释放。可实现基本上零级的释放，而且因为该设计具有高的药物负载量，该释放可持续至少3周并最多至几个月的时间。虽然本领域中早已知晓包含雌激素和/或孕激素的阴道内给药装置，但还没有文献报道为任何目的的包含睾酮的阴道内药物给药装置。尤其是阴道内给药装置对于本领域技术人员来说是已知的，而且给药睾酮的临床作用也是已知的。对于在用于妇女或雌性动物的阴道内给药装置中掺入睾酮或睾酮前体的偏见至少有以下原因(a)用甲醇的表观渗透系数进行归一化时，睾酮透过阴道上皮的表观渗透系数较低。实际上，表观渗透系数是一个药物能够被阴道中的水压层吸收并透过阴道上皮进入浆液(serosal)腔中的量度。例如与孕酮(0.93)和雌酮(1.00)相比，睾酮的表观渗透系数较低(0.29)，这教导我们，为在全身循环系统中释放临床有效浓度的睾酮，在透过阴道屏蔽膜时需要相对较高的浓度梯度；(b)睾酮本身的水溶性较低—约为25μg/ml，而且亲脂性更强的睾酮酯前体具有更低的水溶性，因此认为所能达到的浓度梯度不足以在全身循环系统中释放临床有效浓度的睾酮；以及(c)缺乏有关在至少3周的长时间内以基本上零级方式释放的睾酮日剂量的知识，该剂量应使睾酮的全身循环浓度在所希望的范围内。因此，本专利技术的一个新的方面是提供管壳或芯型的阴道内给药装置，该装置包括在聚合物基质中的睾酮或如下所述的睾酮前体，该基质被鞘包围。所述鞘是由与所述聚合物基质相同的材料制成的，或者由本领域中已知的其他合适的相容性材料制成的。以每日计算，所述装置能够在至少3周的时间中以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体。在人用时，所述睾酮前体的生理化学性质必须使它们能够从阴道内给药装置中被释放出，其每日速率可将睾酮循环浓度恢复至绝经前的健康妇女中应有的正常生理范围(治疗浓度)内，或者诱导超治疗的浓度。例如，术语“睾酮前体”包括睾酮酯如睾酮的17β-烷醇酯，优选C1-C15饱和或不饱和的支链或直链烷醇酯，更优选为睾酮-17-乙酸酯和睾酮-17-丙酸酯。虽然该阴道内装置可具有与阴道内给药于妇女或雌性动物以及与药物动力学所需要的要求相适应的任何形状和尺寸，本专利技术特别优选的装置是弹性阴道环。子弹形的阴道栓也是优选的。优选的是，每日体外释放速率为至少100μg睾酮或者相当于100μg睾酮的睾酮前体，即可在最长至12个月的时间中以基本上零级的模式进行持续释放，所述每日释放速率能够使睾酮达到所希望的治疗或超治疗循环浓度。更优选的是，本专利技术的阴道内给药装置能够以每日体外至少100μg的释放速率在至少3周并最多至12个月的时间中以基本上零级的模式释放睾酮。有利的是，本专利技术的阴道内给药装置可包含其他的相容性药物活性成分。此等药物活性成分可包括但不限于天然或合成甾体，例如雌激素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适用于向女性给药的管壳或芯型阴道内给药装置，该装置包括在聚合物基质中的睾酮或睾酮前体，该基质被鞘包围，所述装置能够在至少３周的时间中每日以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体，所述睾酮或睾酮前体的生理化学性质必须使它们能够从所述装置中被释放出，其每日速率可将睾酮循环浓度恢复至正常生理范围内，或者诱导超治疗的睾酮浓度，而所述睾酮前体在体内被代谢并释放睾酮。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克莱尔帕斯莫尔，克莱尔吉利根，
申请(专利权)人：盖伦化学制品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]