含有降低胆固醇的药物、肾素-血管紧张素抑制剂和阿司匹林的联合剂型制造技术

提供了一种可口服施用的药物制剂，作为活性药物，联合了降低胆固醇药物、肾素－血管紧张素系统抑制剂和阿司匹林以及任选的至少一种维生素Ｂ↓［６］、Ｂ↓［１２］和叶酸；所述活性药物都各自存在于适合每日一次给药的单位剂量存在，至少一种活性药物以剂量单位存在于剂型中，其中将至少一种活性药物和其他活性药物物理上分开。作为一种简单和方便的治疗提供所述制剂用来降低高心血管风险个体心血管事件的风险，包括患有系统性红斑狼疮的个体。所述制剂对于发生急性心肌梗塞期间或刚刚发作后的病人也是有治疗效果的。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及用来治疗高心血管风险病人的药物制剂，更具体涉及组合降低胆固醇的药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂和阿司匹林的剂型。背景文章许多人都处于遭受从严重到威胁生命的心血管事件高风险中，例如心肌梗塞(心脏病发作)、心脏搏动停止、充血性心力衰竭、中风、周围血管疾病和/或跛行。危险因素是众多的并广泛分布于世界人口中。它们包括吸烟、糖尿病、高胆固醇血症(高血清胆固醇)、高血压、心绞痛、系统性红斑狼疮、先兆心脏病发作或中风、血液透析、高高半胱氨酸水平、肥胖、久坐的生活方式、接受器官移植和其他。许多这些危险因素是通过动脉粥样硬化介导的，它是心血管事件一种主要的危险因素。需要有一种安全和方便的药物制剂，它能够有效的降低有这些危险因素的人们发生心血管事件的风险。在美国专利第5,622,985号中，Olukotun等揭示了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(降低胆固醇药物)，特别是普伐他汀，当它单独应用或和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂一起应用时，会降低胆固醇水平基本正常的病人二次心脏病发作的风险。和ACE抑制剂的联用是任选的，并没有提及HMG CoA还原酶抑制剂和其他肾素-血管紧张素系统抑制剂或和阿司匹林联合。此外，没有考虑二次心脏病发作以外的心血管事件的预防。同样，在美国专利第5,140,012号中，McGovern等揭示了单独应用普伐他汀或联合ACE抑制剂来预防血管成形术后再狭窄的发作。普伐他汀以外的HMG CoA还原酶抑制剂没有被考虑，也没有提及HMG CoA还原酶抑制剂和其他肾素-血管紧张素系统抑制剂或和阿司匹林联合。没有考虑预防血管成形术后再狭窄以外的心血管病症的预防。在美国专利第5,461,039号和5,593,971号中，Tschollar等揭示了单独或和ACE抑制剂联合应用降低胆固醇药物来抑制具有胰岛素抗性的血压正常个体的高血压。没有提及降低胆固醇药物和ACE抑制剂以外的肾素-血管紧张素系统抑制剂或和阿司匹林的联合。此外，所揭示的方法限于胰岛素抗性的血压正常个体，也没有提及直接预防心血管事件。在美国法定专利技术注册第H1286号中，Eisman等揭示了一种治疗外周动脉粥样硬化疾病和/或间歇性跛行的方法，通过应用一种或多种降低胆固醇的药物本身或和ACE抑制剂一起应用，或单独应用ACE抑制剂。没有提及降低胆固醇药物和ACE抑制剂以外的肾素-血管紧张素系统抑制剂或和阿司匹林的联合。也未考虑外周动脉粥样硬化疾病和/或间歇性跛行以外的心血管病症的治疗或预防。在欧洲专利说明EP 457,514中，Bergey等揭示了降低胆固醇的药物和ACE抑制剂一起应用，来预防、稳定或消退动脉粥样硬化。没有提及降低胆固醇药物和ACE抑制剂以外的肾素-血管紧张素系统抑制剂或和阿司匹林的联合。也未考虑动脉粥样硬化以外的心血管病症的治疗或预防。在美国专利第6,235,311号，Ullah等揭示了包含激素释放抑制素(HMG CoA还原酶抑制剂)加阿司匹林的药物组合物，任选包含维生素B6、B12或叶酸，以及它们的应用方法，用来降低血清胆固醇；预防、抑制或治疗动脉粥样硬化；或降低心血管事件或疾病、冠状动脉疾病或脑血管疾病的风险以及对它们进行治疗。这篇参考文献没有提及或以任何方式考虑肾素-血管紧张素系统抑制剂。在美国专利第6,248,729号中，oniglio等揭示了一种预防脑梗塞的方法，通过对病人施用ADP-受体阻滞抗血小板药物、抗高血压药物(例如血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂或ACE/NEP抑制剂)和任选的阿司匹林的联合药物。也揭示了包含这些药物联合的药物组合物。然而，所揭示的方法和组合物需要ADP-受体阻滞抗血小板药物(它不包括阿司匹林)，Coniglio等没有提及或考虑脑梗塞以外的心血管事件。在国际专利出版物第WO 01/15674中，Schoelkens等揭示了肾素-血管紧张素系统抑制剂，任选和另外一种抗高血压药物、降低胆固醇的药物、利尿剂或阿司匹林一起在预防心血管事件中的应用。同时还揭示了出于这个目的的联合产物，包含肾素-血管紧张素系统抑制剂和降低胆固醇的药物。进一步揭示了应用肾素-血管紧张素系统抑制剂和另外一种抗高血压药物或降低胆固醇的药物或利尿剂或阿司匹林一起制造一种预防心血管事件的药物。不管是在治疗病人的方法中还是在药物产品的制造中，从没提及或考虑联合三种或更多活性剂的可能性。即使提及了特定的肾素-血管紧张素系统抑制剂、降低胆固醇的药物和阿司匹林，以及提及了包括肾素-血管紧张素系统抑制剂和降低胆固醇的药物或阿司匹林一起的联合治疗，但是未考虑在单剂型中联合所有三种药物。本专利技术的揭示因此，本专利技术的一个主要目标是提供克服上面描述制剂和剂型局限性的药物组合物。本专利技术的一个目标是提供每天一次口服给药的药物组合物，用它来治疗高心血管风险的病人，所述组合物包括单剂型，它包含治疗有效的单位剂量的降低胆固醇的药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林和任选的一种或多种维生素B6、B12和叶酸的联合，加上一种药学上可接受的载体，其中每个单位剂量是每日剂量，并且至少一种活性药物在剂型中以剂量单位存在，并在该剂型中使其与其他活性药物物理隔离开来。本专利技术的另外一个目标是提供可口服给药的固体剂型，其中至少两种药物以剂量单位存在，与其他活性药物分隔开来，并且它们互相分隔。专利技术的另外一个目标是提供可口服给药的固体剂型，其中至少一种活性药物以本释放剂量单位存在，例如持续释放和/或延迟释放剂量单位。可控本专利技术的另外一个目标是提供这样的组合物，其中降低胆固醇的药物是HMG CoA还原酶抑制剂，并且肾素-血管紧张素系统抑制剂是ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂。本专利技术的另外一个目标是提供这样的组合物，其中所有三种维生素B6、B12和叶酸包含于其中。本专利技术的其它目标、优点和新特点部分将在下面的描述给出，部分通过下面的分析对于本领域技术员来说是显而易见的，或可以通过实施所述专利技术而得知。本专利技术提供了一种每天一次口服的剂型，包含治疗有效的单位剂量的降低胆固醇的药物、治疗有效的单位剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂和治疗有效的单位剂量的阿司匹林的联合，任选进一步联合至少一种维生素B物质，其中至少一种活性药物在剂型中以剂量单位存在，该剂型使其与其他活性药物分隔开来。优选的，至少两种药物以剂量单位存在，使它们与其他活性药物分隔开来，并且它们互相分隔，更优选的，至少一种活性药物以可控释放剂量单位存在，例如持续释放和/或延迟释放剂量单位。本专利技术也提供一种通过每天施用所述剂型治疗高心血管危险病人的方法。这里所述的剂型的施用提供了一种安全并且有效的降低这些病人心血管事件风险的方法，如每天方便的施用一次包含前面提及的活性药物组合的单个口服剂型，其中活性药物之间的任何有害相互作用被最小化或消除。这样一种简单的方法有高度的病人顺应性，导致相当改善的效果。三种或更多活性成分的联合提供了其他的有利之处是可能减少活性成分的剂量，增加治疗的安全性。在优选的实施方案中，本专利技术的剂型包括大约10mg-120mg，优选的大约25mg-90mg HMG CoA还原酶抑制剂，选自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀和辛伐他汀；大约1mg-60mg，优选的大约15本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可口服施用的治疗高心血管风险病人的药物剂型，包括以下各组分的组合：（ａ）治疗有效日剂量的降低胆固醇药物，作为第一活性药物；（ｂ）治疗有效日剂量的肾素－血管紧张素系统抑制剂，作为第二活性药物；（ｃ）治疗有效日剂量的 阿司匹林，作为第三活性药物；其中至少一种活性药物以剂量单位存在，该课题单位使一种活性药物和其他活性药物物理上分开。

【技术特征摘要】
US 2001-8-28 09/941,9481.一种可口服施用的治疗高心血管风险病人的药物剂型，包括以下各组分的组合(a)治疗有效日剂量的降低胆固醇药物，作为第一活性药物；(b)治疗有效日剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂，作为第二活性药物；(c)治疗有效日剂量的阿司匹林，作为第三活性药物；其中至少一种活性药物以剂量单位存在，该课题单位使一种活性药物和其他活性药物物理上分开。2.如权利要求1所述的剂型，其中至少两种活性药物以剂量单位存在，该课题单位使至少两种活性药物和其他活性药物物理上分开并且彼此分开。3.如权利要求1所述的剂型，其中降低胆固醇药物存在于第一剂量单位中，肾素-血管紧张素系统抑制剂存在于第二剂量单位中，阿司匹林存在于第三剂量单位中。4.如权利要求3所述的剂型，其中所述剂型是胶囊，所述剂量单位其中各包含大量的珠或颗粒。5.如权利要求3所述的剂型，其中所述剂型是胶囊，所述剂量单位其中各包含片剂。6.如权利要求3所述的剂型，其中所述剂型是压缩的片剂，所述剂量单位各包含其物理上分开的部分。7.如权利要求6所述的剂型，其中所述压缩片剂是分层片剂，所述剂量单位各自包含它的一层。8.如权利要求3所述的剂型，其中所述剂型是压缩片剂，每个剂量单位包含大量的珠或颗粒含在其中的混合物中。9.如权利要求3所述的剂型，其中所述剂型由至少涂有两个同心层的内核构成。10.如权利要求9所述的剂型，包含两个同心层。11.如权利要求10所述的剂型，其中所述内核由剂量单位之一构成，每个同心层包含剂量单位之一。12.如权利要求9所述的剂型，其中所述内核由一种惰性材料构成。13.如权利要求12所述的剂型，包含三个同心层。14.如权利要求13所述的剂型，其中每个同心层由剂量单位之一构成。15.如权利要求2-14中任何一个所述的剂型，其中至少一种剂量单位是即刻释放剂量单位。16.如权利要求2-15中任何一个所述的剂型，其中至少一种剂量单位是延迟释放剂量单位。17.如权利要求2-15中任何一个所述的剂型，其中至少一种剂量单位是持续释放剂量单位。18.如权利要求1-17中任何一个所述的剂型，进一步包含维生素B6、维生素B12和叶酸中的至少一种。19.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：S春吉，TL洛罗伊，
申请(专利权)人：朗伍德药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]