洛芬晶体的形成方法技术

本发明专利技术涉及洛芬晶体的形成方法，其中包括通过置换沉淀、冷却结晶、蒸发结晶或其组合在一种或多种添加剂的存在下形成固体，以及如此制备的洛芬用于药物配方的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及洛芬(profen)晶体的形成方法，以及如此得到的洛芬在制备药物给药形式中的用途。作为疏水的酸性活性化合物，由洛芬组成的止痛药物家族是不易溶于水的物质。这特别适用于弱酸性和酸性pH范围。这样，低溶解速度就成了生物可利用率的限制性步骤。洛芬流动性质差(粘附行为强)并且可压片性差(对模具粘附性强及弱的塑性变形性差)。这些性质导致药片或者压制物强度低，因此为了平衡片剂配方的不能令人不满意的药学性质，通常需要加入高比例(约30-40％)的赋型剂。而这使药片变得较大并且增加了生产成本。通常需要耗时而昂贵的润湿造粒过程。在制造商、病人以及公共医疗卫生服务体系中的费用负担者方面，对药物制剂(例如，片剂、包衣片剂或其他的胶囊中的制剂)有很多的要求·为了方便病人服用及增加病人方面的接受性(＝患者依从性)，药片应该尽可能小。这就是意谓着最佳的片剂配方应含有尽可能高比例的活性化合物。·另一方面，由于药物制剂中活性化合物比例的增加，因为节省了赋形剂的成本，更经济的生产成为可能。·为了能将所含活性化合物有效地提供给身体，制剂的设计应使其具有尽可能高的生物可利用率。这就意味着片剂应在胃肠道中迅速崩解，从而使活性化合物迅速溶解。·直接可以压片的粉末因此是特别期望的，因为这样可以在此处取消润湿造粒的过程和与之相关的耗费时间和金钱的干燥步骤。·为了使可加工性成为可能而不需特殊的工业装置，非活性赋形剂及活性化合物应该具有尽可能理想的药学性质。这些性质是例如非常好的压片行为、良好的流动行为、没有粘附行为(例如，粘附在模具上)以及良好的溶解行为。文献中许多方法被描述来改进洛芬的溶解度或者溶解速度，例如将布洛芬引入到环糊精包藏复合物中(EP 274 444、EP 490 193)或加入表面活性剂(WO 99/17744、US 5,141,961)。但是压片性质(可流动性/稳定形状的压制物的形成)并没有通过这些方法得到改进。相反，由于这些混合物，所得到的压制物对病人吞咽更不方便，其原因在于因加入了高比例赋形剂而得到的片剂的大小。例如，多数布洛芬-环糊精包藏复合物为比例为1∶1的复合物(EP 274 44)；一个已被描述的布洛芬-泊洛沙姆复合物是由4∶6的混合物组成的(WO 99/17744)。在布洛芬的治疗常用剂量200-400mg下，这种方法得到的片剂只能极困难地吞咽。在治疗风湿性病症方面，甚至800mg的布洛芬的剂量是常用的。但是，1.6-2.0g的片剂由于其大小而无法吞咽。溶解速度及溶解度的改进可通过使布洛芬在不同的溶剂中结晶而实现(V.Labhasetwar等，布洛芬的某些结晶形式的研究，Drug Dev.Ind.Pharm.19(6)，631-641(1993))。由于熔点及红外光谱的不同，这些被报道的是布洛芬的不同晶形形式、多晶型形式。按本专利技术所制得的布洛芬不是多晶型的(与目前的商品一样的具有相同的熔点及相同的X光衍射图)。通过使用本专利技术的方法，物质的性质更可得到改进，而这些改进是使用迄今已知的方法不能实现的。另一文献确认，如果Eudragits(甲基丙烯酸类聚合物)由于被加入而存在于置换沉淀中的结晶介质中，布洛芬会有较好的可压性。可压性及流动行为与起始产物相比较都有明显的改善。但是，通过用不同的溶剂结晶或置换沉淀，产生了含intercollated Eundragits(球形结晶聚集物)的布洛芬(由于Eudragits在此条件下不溶性的沉淀)，因此此处已经存在的也是预配方制剂而不是纯布洛芬(K.Kachrimanis等，Int.J.Pharm.173(1998)61-74，J.Pham.Sci.89(2)(2000)250-259，S.T.P.Pharm.Sci.10(5)387-393(2000))。这样的制剂具有缓释效应。J.M.E.Bunyan等(溶剂对布洛芬形态学的影响，AIChe Symp.Ser.87(1991)44-57)研究了多种溶剂对布洛芬形态学的影响。利用一般已知的结晶方法，可以得到具有增加了的容积密度和较好的可压性的布洛芬。但是却得不到明显的溶解速度的增加。商品布洛芬的溶解速度几乎没有什么不同，并且对应于表1所示的对“置换沉淀”的概况。这一点也可参看表1中的溶解速度的描述。在此方法中一般使用晶种，但是，这些晶种具有什么结晶变体尚不清楚。US 4,476,248公开了布洛芬的结晶，其目的是结晶具有较大结晶粒度和较高容积密度的立方形至球形晶体。该文描述了从醇溶液中进行而不需要加入其他添加剂的冷却结晶。没有得到明显的溶解速度增加。本专利技术的一个目的是制备迅速溶解，易流动、易压、可压片的高纯度的洛芬，该洛芬可直接压制得到其活性化合物的比例高、仅混有低比例常用制药赋形剂和不需预先造粒的具有良好的药学性质的片剂。我们已经发现，这一目可以根据本专利技术通过洛芬固体的形成方法实现，该方法包括在一种或更多种添加剂的存在下形成固体。类似地，本专利技术的一个目的是通过这种方法结晶的洛芬药物在药物给药形式的生产中的用途。根据本专利技术的方法生产的纯的洛芬·符合全世界范围内占主导地位的和公认的药典的纯度要求·是自由流动的·显示出易压性从而得到片剂·压片时对模具无粘附性·在生产药学上常用的片剂时，只需与极少量的非活性药品赋形剂相混合·对于洛芬，在压片前通常不必经过造粒处理和干燥或湿润造粒·由此在片剂的生产中的可以使用“直接压片法”·作为纯物质或者从以迄今非已知的方式(表1和表4)自仅具有小比例的药物赋形剂的药物配方迅速溶解。通过用根据本专利技术的方法得到的洛芬，可压片性明显改善。仅通过低百分比(低于10％)的常用药物赋形剂的物理混合而不需进一步的加工步骤即可以直接压片。药片的物理性质(如压力/硬度比、易碎性、活性化合物比例以及活性化合物的释放速度)都明显优于目前已知的药片以及文献中描述的药片。这是通过在结晶过程中加入水溶性和/或水不溶性添加剂来实现的。适当溶剂或溶剂组合的选择也在这方面起到关键性的作用。对于溶解速度及流动性及成药片性质两者，添加剂本身或者其与溶剂组合的加入导致了预想不到的和令人惊讶地显著的正面影响。加入的添加剂在固体形成和分离发生后已不包含在最终产品中或者可以通过最简单的洗涤方法几乎完全除去。因此，添加剂引起了具有特殊表面的特殊晶体惯态的发展，而这对物质的性质具有决定性的影响。通过改变晶体生长区/晶体惯态或者晶体表面积，关键性物质性质的改善得以实现，其中最显著的是溶解速度的增加、流动性和成片性质的改进。这一方法产生了仅与小比例的药物赋形剂(低于10％)简单物理混合而不需造粒的、适合于直接压片的洛芬原料由于洛芬的不利的物理化学性质，上面提及的一些要求通常通过常规的方法是不能满足的。由于其不利的物质性质，必须选择更昂贵的制备方法-甚至通过这一方法生物药学上最佳的施用形式通常是难以实现的。在加工溶解性差的药品时，通常必须要采用高比例的赋形剂(如崩解剂)。为了改善可压片性，通常更高比例的粘结剂、流动调节剂和脱模剂是必须的。专利技术人发现洛芬的物理化学性质不仅受到改变其惯态的影响(如上所述)，而且更正面地受与具有添加剂形成固体影响。这样，在由根据本专利技术产生的布洛芬生产片剂时，例如，流动调节剂(如高分散硅酸(Aerosil本文档来自技高网...

【技术保护点】
形成洛芬固体的方法，其中包括在固体形成的过程中使用一种或多种添加剂。

【技术特征摘要】
DE 2001-11-6 10153934.71.形成洛芬固体的方法，其中包括在固体形成的过程中使用一种或多种添加剂。2.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过置换沉淀进行。3.根据权利要求2的方法，其中该方法作为半批量方法进行。4.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过冷却结晶进行。5.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过置换沉淀与冷却结晶的组合进行。6.根据权利要求1到4中任意一项的方法，其中添加剂选自表面活性剂、非表面活性剂或其组合。7.根据权利要求1到5中任意一项的方法，其中使用一种或多种HLB≥8的、选自包括了聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙氧基化甘油三酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段聚合物、糖酯、糖醚、碱金属皂、离子型及两性离子型表面活性剂或磷脂的表面活性剂作为添加剂。8.根据权利要求1到5中任意一项的方法，其中使用选自糖、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基淀粉，KollicoatIR或者纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：H埃尼格，BW米勒，N拉塞纳克，K弗里泽，D弗兰克，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]