高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途制造技术

公开一种制备易于吞咽、可靠服用、美学上改善的布洛芬钠二水合物片的方法，该方法包括用含有铬或镀铬接触表面的冲头或压片机形成片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种 颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。 技术背景 布洛芬钠是一种有效的止痛药，与其相关的优势之一在于，它易于通过胃的内膜 被吸收，因此可以容易地以口服剂型摄入。根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型 在药物动力学方面占有优势（即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达 到峰值）。实际认为，布洛芬钠由于易于吸收，因此即使较少量也比其氢取代的类似物，布洛 芬，会更有效。 布洛芬钠易于被制成粉末。然而，尽管在该领域有深入的研宄，但是使用常规方法 由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛芬钠二水合物的流动特性差，因此甚 至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改进剂进 行配制，布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的 固体剂型中产生不稳定的重量变化。 另外，布洛芬钠并不适口，具有难以掩盖的味道；当将其压制成片剂时，这种片剂 一旦吞咽，直至到达胃之前仍抗拒分解成组分粉末。因此，这种片剂必须足够小，使得其整 体上可容易地顺着食道输送。 配制易于服用的布洛芬钠的主要挑战是其强烈倾向于粘结到用于将其压制成片 剂的冲头上，从而在冲头表面上形成薄膜。现已发现，尽管使用润滑剂，高布洛芬钠的制剂， 包括本专利技术的那些制剂，很容易粘结到冲头表面上。在冲头表面上形成的这种薄膜敷层从 几个观点来看都是不可取的。从美学观点来看，冲头上的敷层降低了在冲头上形成的片剂 的"光泽"。从实际角度来看，冲头表面上的敷层导致被称为粘结、黏连（picking)和封盖的 情况。另一缺点在于必须从冲头上清理掉累积的布洛芬钠制剂或者美感和剂量偏差会随着 时间而增加。不过，清理冲头通常需要暂时关停制片操作，导致设备停机，这不可避免地增 加了单位成本。 减少这种粘结的一种技术是降低片剂中布洛芬钠的比例，同时保持剂量在相同水 平。不过，这样做会导致片剂大到不可接受，因为为了使单片中达到相同的布洛芬量，就必 须增加片剂尺寸，以适应增加的惰性辅料量。 虽然可以用多种多样的冲头表面将布洛芬以非常不同的片剂浓度和剂量制成片 剂而不粘结，但已观察到布洛芬钠制剂粘结到大多数冲头表面上。特别是，就活性物足够多 以使片剂达到有效剂量并且尺寸易于吞咽的制剂而言，已观察到这些制剂一定程度上粘结 几乎所有类型的冲头表面。 本领域技术人员通常提起布洛芬及其钠盐类似物之间的化学差异以解释粘结性 能方面的差异。布洛芬是外消旋化合物，制备方法通常得到两种对映体，晶体布洛芬的单晶 胞晶体会包含一个分子的各个对映体。不过，布洛芬钠是外消旋的聚集体，即，其通常表现 出的特征为各自对映体晶体的等摩尔物体混合物，使得只有一种对映体存在于每种晶体以 及晶格的每个晶胞中。 在水和一些普通辅料存在下，湿粒化过程中外消旋的聚集体结构排列发生变形。 结构变形的结果是，通常在约l〇〇°C的相变热大大降低，导致形成易碎的晶体和结构脆弱的 颗粒。不希望受理论的束缚，认为在成片过程中，由于晶体改变引起的上述晶体结构变形导 致了弱的晶体结构，从而布洛芬钠会涂敷在冲头表面上。因此，本领域技术人员认为布洛芬 钠倾向粘结到布洛芬并不粘结的表面上是两种化合物之间化学差异的结果。 以上描述的粘结倾向性，以及布洛芬钠二水合物（264g/mol)比布洛芬更高的分 子量（这意味着口服片剂必须含有比布洛芬（206g/mol)的片剂所需的更大的重量％活性 物），是布洛芬钠应用不足的原因，尽管其存在治疗优势。 因此，找到一种形成布洛芬钠组合物的方法，由此可使用常规的旋转式压片设备 使该布洛芬组合物能更容易地转化为诸如片剂或囊片剂之类的固体剂型，而不会遇到上面 提及的各种困难是相当必要的。同时，找到一种由布洛芬钠二水合物制备高流动性颗粒的 方法，从而可保持填充以颗粒的硬壳胶囊的剂量水平更均匀也是非常必要的。另外，需要一 种制备尺寸可接受的、可靠服用并且美学上可接受的布洛芬钠片剂的成片方法。 本专利技术有效地解决上述所有问题。
技术实现思路
有关本专利技术，已发现由外消旋布洛芬钠二水合物（又名2-(4-异丁苯基）丙酸钠 二水合物，下文更简单地称为布洛芬钠二水合物）、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮（又名2-吡咯 烷酮，1-乙烯基-，均聚物）通过湿粒化法形成的颗粒具有非常理想的特性，并且当适当配 制时，该颗粒具有流动特性，使得其可有效地用在常规的旋转式压片设备中，而不会遇到上 面提到的各种困难。此外，已发现在粒化操作以及旋转式压片机的压片操作中，即使颗粒中 碳酸钠的量仅为3重量％或更低，仍可实现本专利技术所能达到的有利结果。实际上，已发现可 由本专利技术的颗粒制备优良的片剂，其中颗粒仅含2重量％的碳酸钠。 另外还发现本专利技术组合物可以与具有镀铬表面的压片冲头和压片机结合使用，从 而制备美观的、可靠服用、易于吞咽的片剂。现已发现，通过使用镀铬冲头，使得包含要形 成到片剂中足够高浓度布洛芬钠的布洛芬钠制剂是可行的，所述片剂的尺寸使得可易于吞 咽，可冲压进片剂中而很少或者不倾向于粘结到冲头表面上。值得注意的是，还发现当添加 诸如硬脂酸之类的脂肪酸蜡化合物时，有利于减少布洛芬制剂粘结到压片机表面上，本发 明方法可以与包含很少蜡或不包含蜡的制剂一起使用以制备美学上可接受的布洛芬钠二 水合物片剂，所述片剂具有特别高的活性物含量，高至90重量％、95重量％或者更高。 美学上可接受的是指，诸如片剂或囊片剂的冲头产品，基本上没有任何可见的封 盖（capping)、黏连或粘结压片机或冲头起点（origin)。 这种极少量碳酸钠在形成颗粒和由颗粒形成所得片剂中的有效性事实对于较年 长的人服用片剂也是有利的。众所周知，随着个体年龄的增长，消化道中的酸度往往降低， 因此，本专利技术片剂中的这种低水平碳酸钠不会过度地扰乱这类个体中的消化过程。 在其中一个方法实施方式中，本专利技术提供： A)形成布洛芬钠二水合物片剂的方法，该方法包括在含有铬接触表面的压片机中 由布洛芬钠二水合物颗粒形成片剂，所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成： ?在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分：（i)按折干计至少80重量份的布 洛芬钠二水合物，（ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，（iii)按折干计1至15重量份的 非交联聚乙烯吡咯烷酮，和（iv) 8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于（i)、 (ii)、（iii)和（iv)的总重量； ?在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒； ?对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110°c时测量失重可确定所述干颗粒的 水分含量范围在约11至15重量％，优选为约12至约15重量％ ;以及 ?通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。 还提供这样的方法，其中，主压缩力在10至20千牛顿范围内；其中主压缩在约12 至约16千牛顿范围内；其中预压缩力在约0. 8至约I. 0千牛顿范围内；其中冲头的接触表 面镀铬；其中冲头的接触表面是铬；其中冲头速度在约5至约20RPM范围内；其中所述压片 机包括含有铬接触表面的10工位旋转式压片机；其中主压缩在约12至约16千牛顿范围 内，所述压片本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成布洛芬钠二水合物片剂的方法，所述方法包括在含有铬接触表面的压片机中由布洛芬钠二水合物颗粒形成片剂，所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：·在低剪切、高剪切或流化床制粒机中合并包含以下物质的组分：(i)按折干计至少80重量份的布洛芬钠二水合物，(ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，(iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮，和(iv)8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于(i)、(ii)、(iii)和(iv)的总重量；·通过低剪切、高剪切或流化床粒化，使所述湿混合物粒化以形成湿颗粒；·对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110℃时测量失重可确定所述干颗粒的水分含量范围在约12.5至约15重量％；以及·通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·N·布顿，G·H·兰贝思，E·W·利马塔，帕特里克·C·胡，
申请(专利权)人：SI集团有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US